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漢方治療(中医薬治療)は肺がんの抗がん剤治療の効果を高める

f-gtc (2013年7月15日 07:36)

漢方治療(中医薬治療)は肺がんの抗がん剤治療の効果を高める


The efficacy of Chinese herbal medicine as an adjunctive therapy for advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis.(進行非小細胞性肺がんの補助療法として中医薬治療の有効性:系統的レビューとメタ解析)PLoS One. 2013;8(2):e57604. 

【要旨】

進行した非小細胞性肺がんの治療において、標準治療と補完・代替医療との併用、特に中医薬治療(Chinese herbal medicine)の併用に関して多くの研究が行われている。しかし、その有効性に関しては十分に検討されていない。

この研究の目的は、進行した非小細胞性肺がんの治療において、標準的な抗がん剤治療に中医薬治療を併用した場合の有効性を評価することにある。

11のデータベースを検索し、条件に合う24の臨床試験を選び出した。これらの臨床試験に含まれる2109人の患者のデータを解析した。2109人のうち、1064人は抗がん剤治療と中医薬の併用による治療を受け、1039人は抗がん剤治療のみを受けた(6人の患者は脱落した)

抗がん剤治療単独群に比べて、抗がん剤と中医薬を併用した群は1年生存率が著明に向上した。(相対比=1.36, 95% 信頼区間=1.15-1.60, p=0.0003. その他に、併用群では奏功率 (相対比=1.36, 95% 信頼区間=1.19-1.56, p<1.0E-5) や、カルノフスキー・パフォーマンス・スコア (Karnofsky performance score)で評価した全身状態の改善の率(相対比=2.90, 95% 信頼区間=1.62-5.18, p=0.0003)も向上した. 一方、副作用に関しては、併用群で著明な軽減が認められた。例えば、グレード3〜4の吐き気や嘔吐の頻度は併用群で顕著に低減した (相対比=0.24, 95%信頼区間=0.12-0.50, p=0.0001) 。ヘモグロビンや血小板の減少の頻度も併用群では低下した。

さらに、この研究では、非小細胞性肺がんに高頻度に使用される生薬が同定された。

この系統的レヴューは、進行した非小細胞性肺がんの治療において、中医薬治療は抗がん剤治療の補助療法として有用で、抗がん剤の副作用を軽減し、生存率を向上し、抗がん剤による腫瘍の縮小効果(奏功率)を高め、全身状態を良くする効果があることが示された。

しかしながら、今回検討したランダム化比較臨床試験の多くは小規模なものばかりで、大規模なランダム化試験は含まれていないので、今後はさらに大規模な臨床試験の実施が必要である。

 

【コメント】

非小細胞性肺がんに高頻度に使用される生薬としては、黄蓍(オウギ)、南沙参(ナンシャジン)、麦門冬(バクモンドウ)、甘草(カンゾウ)、茯苓(ブクリョウ)、白花蛇舌草(ビャッカジャゼツソウ)、天門冬(テンモンドウ)、桃仁(トウニン)、田七人参(デンシチニンジン)が挙げられています。その薬効から予想されるものです。

このメタ解析の元になった臨床試験は全て中国で実施されたもので、24の臨床試験で2100人程度のデータを集めているので、一つの臨床試験の規模は平均で100人弱なので、小規模と言わざるを得ません。

メタ解析(メタアナリシス:meta-analysis)とは、過去に行われた複数の研究結果を統合し、統計的に総合評価を行う方法です。一つ一つの研究では症例数が少なくて統計的に差がでなくても、そのような研究データをまとめて統計的に処理すれば、より信頼性の高い結果が得られます。

一般的に、メタ解析で有効性が示されれば、かなりエビデンスが高いという評価になります。しかし、大規模なランダム化試験で有意な結果がでなければ、確定とは言えません。

しかし、抗がん剤治療に漢方薬や中医薬を併用しても、悪い結果になる可能性は低く、むしろ良い効果が得られると言えます。

 

(原文)

PLoS One. 2013;8(2):e57604. doi: 10.1371/journal.pone.0057604. Epub 2013 Feb 28.

The efficacy of Chinese herbal medicine as an adjunctive therapy for advanced non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis.

Li SG, Chen HY, Ou-Yang CS, Wang XX, Yang ZJ, Tong Y, Cho WC.

Source

Graduate School, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, China.

Abstract

Many published studies reflect the growing application of complementary and alternative medicine, particularly Chinese herbal medicine (CHM) use in combination with conventional cancer therapy for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), but its efficacy remains largely unexplored. The purpose of this study is to evaluate the efficacy of CHM combined with conventional chemotherapy (CT) in the treatment of advanced NSCLC. Publications in 11 electronic databases were extensively searched, and 24 trials were included for analysis. A sum of 2,109 patients was enrolled in these studies, at which 1,064 patients participated in CT combined CHM and 1,039 in CT (six patients dropped out and were not reported the group enrolled). Compared to using CT alone, CHM combined with CT significantly increase one-year survival rate (RR = 1.36, 95% CI = 1.15-1.60, p = 0.0003). Besides, the combined therapy significantly increased immediate tumor response (RR = 1.36, 95% CI = 1.19-1.56, p<1.0E-5) and improved Karnofsky performance score (KPS) (RR = 2.90, 95% CI = 1.62-5.18, p = 0.0003). Combined therapy remarkably reduced the nausea and vomiting at toxicity grade of III-IV (RR = 0.24, 95% CI = 0.12-0.50, p = 0.0001) and prevented the decline of hemoglobin and platelet in patients under CT at toxicity grade of I-IV (RR = 0.64, 95% CI = 0.51-0.80, p<0.0001). Moreover, the herbs that are frequently used in NSCLC patients were identified. This systematic review suggests that CHM as an adjuvant therapy can reduce CT toxicity, prolong survival rate, enhance immediate tumor response, and improve KPS in advanced NSCLC patients. However, due to the lack of large-scale randomized clinical trials in the included studies, further larger scale trials are needed.

半枝蓮はがん細胞の解糖系と酸化的リン酸化を阻害する。

f-gtc (2012年9月25日 20:12)

半枝蓮はがん細胞の解糖系と酸化的リン酸化を阻害する。


半枝蓮抽出エキスのBezielleは解糖系と酸化的リン酸化を阻害してがん細胞のミトコンドリアを選択的にターゲットにする。(Bezielle selectively targets mitochondria of cancer cells to inhibit glycolysis and OXPHOS.PLoS One 2012; 7(2):e30300. Epub 2012 Feb 3.

この論文は半枝蓮の抽出エキスをがん治療薬として開発しているBioNovo社の研究グループ(BioNovo, Inc., California, USA)からの報告です。

【要旨】

Bezielle (BZL101)は、進行した乳がんを対象にした初期の臨床試験で有効性と安全性が認められた開発中の経口薬である。Bezielleは半枝蓮(Scutellaria barbata)というハーブの水抽出エキスである。我々は以前の研究で、Bezielleはがん細胞に選択的に毒性を示し、正常細胞には毒性を示さないことを報告している。

がん組織において、Bezielleは活性酸素を発生させ、DNAにダメージを与え、ポリ-ADP-リボース合成酵素(PARP)を過剰に活性化させ、細胞内のATP(アデノシン3リン酸)とNAD(ニコチンアミドジヌクレオチド)を枯渇させ、解糖系を阻害する。

今回の研究では、がん細胞においてBezielleによって誘導される活性酸素の産生の発生源はがん細胞のミトコンドリアであることを明らかにした。

がん細胞の入った培養液にBezielleを添加すると、ミトコンドリア内でスーパーオキシドおよびペルオキシド型の活性酸素の産生が亢進する。

ミトコンドリアでの呼吸を阻害すると、活性酸素の産生は阻止され、Bezielle添加で誘導される細胞死も阻止された。解糖系のみならず、Bezielleはがん細胞の酸化的リン酸化も阻害し、その結果、ミトコンドリアにおけるATP産生量を低下させる。

ミトコンドリアの働きを欠損しているがん細胞では、Bezielleの存在下でも解糖系の活性を維持した。これは、ミトコンドリアがBezielleの第一のターゲットであることを意味している。

Bezielle が正常細胞に対して与える酸化的ダメージは低く、正常細胞に対する Bezielleの代謝的影響はほとんど認めなかった。

以上のことから、Bezielleはがん細胞のミトコンドリアを選択的にターゲットにする薬で、酸化的リン酸化と解糖系の両方を阻害する作用を持つという点において、他の医薬品には無い特徴を持っている。今回の研究結果は、Bezielleのがん細胞に対する選択的な細胞毒性の作用機序を明らかにしている。

 

【訳者注】

Bezielle (BZL101, FDA IND#59.521)というのは、現在米国で臨床試験が行われている開発中の抗がん剤ですが、その本体はハーブの半枝蓮の水溶性の抽出エキスです。乳がんや膵臓がんを対象にした臨床試験で有効性と安全性が確かめられています。副作用が少なく効果がある経口の抗がん剤という点でメリットの多い薬ですが、中国や台湾などでは、経験的にがんに有効であることが古くから知られており、民間療法や漢方治療としてがんの治療に良く使われている植物です。正常細胞に対する毒性は少なく、がん細胞に選択的に細胞毒性を示すので、その作用機序が注目されています。

この論文では、Bezielleの第一のターゲットががん細胞のミトコンドリアであり、がん細胞のミトコンドリアにおける活性酸素の発生を高めることによってがん細胞にダメージを与えることを示しています。

活性酸素によってDNAがダメージを受けると、それを修復するためにポリADPリボース合成酵素(PARPの活性が亢進します。PARPは、DNA損傷に伴い活性化され、NADを基質として様々な核タンパク質にADP一リボース残基を付加重合する翻訳後修飾反応を触媒する酵素で、DNA修復や細胞死および分化制御に関与しています。

つまり、PARPが活性化するとNADが枯渇し、解糖系が阻害されます。解糖系ではNADが必要だからです。ATPNADが枯渇することによって、がん細胞が死滅するというストーリーです。

がん細胞でミトコンドリアを活性化させ、ミトコンドリアでの活性酸素の産生を増やして酸化ストレスを増大させてがん細胞を死滅させようとするのがジクロロ酢酸ナトリウムです。

一方、高濃度ビタミンC点滴は、がん細胞に取込まれて、細胞内で過酸化水素を発生し、DNAを損傷してPARPを活性化させ、NADが枯渇して解糖系が進まなくなるという作用機序が提唱されています。

Bezielle(半枝蓮)の実験では、ミトコンドリアの活性が低下しているがん細胞では、活性酸素の発生も細胞死も起こらないことが示されています。薬でミトコンドリアの活性を低下させると、Bezielleを添加しても活性酸素の産生が起こらず細胞死も起こりません。

多くのがん細胞はもともとミトコンドリアの活性が低いという特徴があります。したがって、ジクロロ酢酸ナトリウムでミトコンドリアを活性化する治療と半枝蓮は相乗効果が期待できますさらに、DNAダメージとPARPの活性化とNADの枯渇を来す高濃度ビタミンC点滴も相乗効果が期待できます

さらに、細胞内に多く含まれる鉄と反応してフリーラジカルを発生させるアルテスネイトもがん細胞に酸化ストレスを高めることによって抗がん作用を示します。

すなわち、半枝蓮、ジクロロ酢酸ナトリウム、高濃度ビタミンC点滴、アルテスネイトの組合せが相乗的に抗がん作用を強めることが示唆されます。

最近はミトコンドリアをターゲットにしたがん治療薬の開発が注目されています。ミトコンドリアをターゲットとする抗がん剤を「Mitocans」と呼ばれています。

天然成分にもミトコンドリアが作用して抗がん作用を発揮するものが多くありますが、半枝蓮はMitocansの一つと言えます。

 

【原文】

PLoS One. 2012;7(2):e30300. Epub 2012 Feb 3.

Bezielle selectively targets mitochondria of cancer cells to inhibit glycolysis and OXPHOS.

Chen V, Staub RE, Fong S, Tagliaferri M, Cohen I, Shtivelman E.

Source

BioNovo, Inc., Emeryville, California, United States of America.

Abstract

Bezielle (BZL101) is a candidate oral drug that has shown promising efficacy and excellent safety in the early phase clinical trials for advanced breast cancer. Bezielle is an aqueous extract from the herb Scutellaria barbata. We have reported previously that Bezielle was selectively cytotoxic to cancer cells while sparing non-transformed cells. In tumor, but not in non-transformed cells, Bezielle induced generation of ROS and severe DNA damage followed by hyperactivation of PARP, depletion of the cellular ATP and NAD, and inhibition of glycolysis. We show here that tumor cells' mitochondria are the primary source of reactive oxygen species induced by Bezielle. Treatment with Bezielle induces progressively higher levels of mitochondrial superoxide as well as peroxide-type ROS. Inhibition of mitochondrial respiration prevents generation of both types of ROS and protects cells from Bezielle-induced death. In addition to glycolysis, Bezielle inhibits oxidative phosphorylation in tumor cells and depletes mitochondrial reserve capacity depriving cells of the ability to produce ATP. Tumor cells lacking functional mitochondria maintain glycolytic activity in presence of Bezielle thus supporting the hypothesis thatmitochondria are the primary target of Bezielle. The metabolic effects of Bezielle towards normal cells are not significant, in agreement with the low levels of oxidative damage that Bezielle inflicts on them. Bezielle is therefore a drug that selectively targets cancer cell mitochondria, and is distinguished from other such drugs by its ability to induce not only inhibition of OXPHOS but also of glycolysis. This study provides a better understanding of the mechanism of Bezielle's cytotoxicity, and the basis of its selectivity towards cancer cells.

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