がんの漢方治療と補完・代替医療

カンナビジオールはドキソルビシン誘発性心筋障害を防ぐ

Cannabidiol Protects against Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy by Modulating Mitochondrial Function and Biogenesis（カンナビジオールはミトコンドリアの機能と新生を制御することによってドキソルビシン誘発性心筋障害を防ぐ）Mol Med. 2015; 21(1): 38-45.

【要旨】

ドキソルビシンは広く使用されている抗腫瘍活性の高い抗がん剤であるが、その用量依存的な心臓毒性によって臨床使用に限界がある。

ドキソルビシンの心臓毒性には活性酸素や一酸化窒素による酸化ストレスの亢進や、心筋細胞や血管内皮細胞のミトコンドリア機能の障害や細胞死が関与している。
カンナビジオールは大麻に含まれる精神活性を持たない成分であり、有害作用は少なく、抗酸化作用や抗炎症作用を有し、さらに最近は抗腫瘍活性も報告されている。ドキソルビシン誘発性の心筋障害のマウスの実験モデルを用いて、カンナビジオールの効果を検討した。

ドキソルビシン誘発性心筋障害は心筋細胞のダメージのレベル（血清中のクレアチニンキナーゼと乳酸脱水素酵素の値）、活性酸素や一酸化窒素による細胞傷害のレベル（細胞内のグルタチオン量、グルタチオンペルオキシダーゼ１活性、脂質過酸化、3-ニトロチロシン形成、誘導性一酸化窒素合成酵素mRNAレベル）、心筋細胞死（アポトーシス、ポリADPリボースポリメラーゼ1依存性）、心筋機能（心拍出機能と左室内径短縮率）で評価した。

ドキソルビシンはミトコンドリア新生を抑制し、ミトコンドリア機能を低下させ（呼吸酵素複合体IとIIの活性低下）、心筋細胞における脱共役たんぱく2と3（uncoupling protein 2 and 3）とmedium-chain acyl-CoA dehydrogenase mRNAの発現を低下させた。

カンナビジオールの投与は、これらのドキソルビシン誘発性の心筋機能の障害を改善し、活性酸素や一酸化窒素による細胞ストレスと細胞死を軽減した。

カンナビジオールは障害されたミトコンドリア機能とミトコンドリア新生を改善した。

これらの実験結果は、ドキソルビシンによる心筋障害に対する新たな治療法をしてカンナビジオールの有用性を示唆しており、ミトコンドリアの機能や新生に対するカンナビジオールの作用は、他の多くの組織障害の実験モデルでのカンナビジオールの作用機序を説明できるかもしれない。

解説：

カンナビジオールは、活性酸素や一酸化窒素による傷害を軽減する作用、ミトコンドリアの機能や新生を亢進する作用、炎症や細胞死を軽減する作用などのメカニズムで、ドキソルビシン誘発性の心筋傷害や心不全を予防する効果が期待できるという報告です。

この論文では、マウスの実験でカンナビジオールは１日１回、10mg/kgを腹腔内投与しています。人間に換算すれば1〜2mg/kg程度ですが、口腔内からの吸収率を20%くらいに考えると、ヒトでの口腔内（舌下投与）の１日量は5〜10mg/kg程度が基準になると思います。
（動物の標準代謝量は体重の3/4乗（正確には0.751乗）に比例するという法則があり、一般にマウスの体重当たりのエネルギー消費量や薬物の代謝速度は人間の約７倍と言われています。）

他の論文で、カンナビジオールはシスプラチンによる腎臓障害を軽減することが報告されています。さらに、多くのがん細胞に対して抗腫瘍活性を発揮することが報告されています。

カンナビジオールの安全性は極めて高いので、抗がん剤治療の副作用軽減と抗腫瘍効果増強にカンナビジオールの併用は有効だと言えます。

カンナビジオールの詳細は以下のサイトをご参照下さい。

http://www.f-gtc.or.jp/cannabidiol/CBDoil.html

【原文】

Mol Med. 2015 Jan 6;21:38-45. doi: 10.2119/molmed.2014.00261.

Cannabidiol Protects against Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy by Modulating Mitochondrial Function and Biogenesis.

Hao E1,2, Mukhopadhyay P1, Cao Z1, Erdélyi K1, Holovac E1, Liaudet L3, Lee WS1,4, Haskó G5, Mechoulam R6, Pacher P1.

Abstract

Doxorubicin (DOX) is a widely used, potent chemotherapeutic agent; however, its clinical application is limited because of its dose-dependent cardiotoxicity. DOX's cardiotoxicity involves increased oxidative/nitrative stress, impaired mitochondrial function in cardiomyocytes/endothelial cells and cell death. Cannabidiol (CBD) is a nonpsychotropic constituent of marijuana, which is well tolerated in humans, with antioxidant, antiinflammatory and recently discovered antitumor properties. We aimed to explore the effects of CBD in a well-established mouse model of DOX-induced cardiomyopathy. DOX-induced cardiomyopathy was characterized by increased myocardial injury (elevated serum creatine kinase and lactate dehydrogenase levels), myocardial oxidative and nitrative stress (decreased total glutathione content and glutathione peroxidase 1 activity, increased lipid peroxidation, 3-nitrotyrosine formation and expression of inducible nitric oxide synthase mRNA), myocardial cell death (apoptotic and poly[ADP]-ribose polymerase 1 [PARP]-dependent) and cardiac dysfunction (decline in ejection fraction and left ventricular fractional shortening). DOX also impaired myocardial mitochondrial biogenesis (decreased mitochondrial copy number, mRNA expression of peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-alpha, peroxisome proliferator-activated receptor alpha, estrogen-related receptor alpha), reduced mitochondrial function (attenuated complex I and II activities) and decreased myocardial expression of uncoupling protein 2 and 3 and medium-chain acyl-CoA dehydrogenase mRNA. Treatment with CBD markedly improved DOX-induced cardiac dysfunction, oxidative/nitrative stress and cell death. CBD also enhanced the DOX-induced impaired cardiac mitochondrial function and biogenesis. These data suggest that CBD may represent a novel cardioprotective strategy against DOX-induced cardiotoxicity, and the above-described effects on mitochondrial function and biogenesis may contribute to its beneficial properties described in numerous other models of tissue injury.

カンナビジオールはパクリタキセルの神経障害を軽減する

Cannabidiol inhibits paclitaxel-induced neuropathic pain through 5-HT(1A)
receptors without diminishing nervous system function or chemotherapy efficacy. （カンナビジオールは、神経系の機能や抗がん剤の効果を減弱することなく、5HT1A受容体を介してパクリタキセル誘発性の神経障害性疼痛を阻止する）Br J Pharmacol. 171(3):636-45.2014年

【要旨】

研究の背景と目的：パクリタキセルは末梢神経にダメージを与えて痛みを引き起こす副作用があり、これによって抗がん剤治療を中断せざるを得ない場合もある。我々は以前の研究において、精神変容作用を持たないカンアビノイド（大麻に含まれるある種の成分の総称）の一つであるカンナビジオールが、パクリタキセルによる機械的および温熱による疼痛感受性の亢進を阻止する作用を有することをマウスを使った実験で明らかにした。
抗がん剤による末梢神経障害を阻害するカンナビジオールの作用のメカニズムを明らかにし、カンナビジオールの作用が神経機能や抗がん剤の抗腫瘍効果を減弱させる作用がないかどうかを検討した。

主な結果：マウス（C57Bl/6 mice）を使った実験で、パクリタキセルで誘発される機械的刺激に対する疼痛感受性の亢進はカンナビジオール（2.5～10mg/体重１kg）の投与によって阻止された。この効果は５−HT（1A）受容体のアンタゴニスト（拮抗薬、阻害薬）であるWAY100635の同時投与によって減弱したが、カンナビノイド受容体のCB1のアンタゴニスト（SR141716）やCB2のアンタゴニスト（SR144528）では減弱しなかった。カンナビジオールの投与によってマウスの学習機能や認知機能などに低下は認めなかった。
培養乳がん細胞を用いた実験では、パクリタキセルとカンナビジオールの併用は、相加あるいは相乗的な抗腫瘍効果の増強を示した。
結論：今回の実験結果より、カンナビジオールはパクリタキセルによって引き起こされる神経障害を予防する効果を示し、その作用機序として5-HT1A受容体を介する機序が示唆された。さらに、学習効果や認知機能などの神経系の働きに悪影響は及ぼさず、乳がん細胞に対するパクリタキセルの抗腫瘍効果を減弱させることはなかった。以上のことから、パクリタキセルによる抗がん剤治療にカンナビジオールを併用することは、神経障害の発生予防や軽減において有効で安全な治療法と言える。

 カンナビジオールの抗がん作用については以下のサイトをご参照下さい。

 http://www.f-gtc.or.jp/cannabidiol/CBDoil.html

 （原文）

Br J Pharmacol. 2014 Feb;171(3):636-45. doi: 10.1111/bph.12439.

Cannabidiol inhibits paclitaxel-induced neuropathic pain through 5-HT(1A) receptors without diminishing nervous system function or chemotherapy efficacy.

Abstract

BACKGROUND AND PURPOSE:

Paclitaxel (PAC) is associated with chemotherapy-induced neuropathic pain (CIPN) that can lead to the cessation of treatment in cancer patients even in the absence of alternate therapies. We previously reported that chronic administration of the non-psychoactive cannabinoid cannabidiol (CBD) prevents PAC-induced mechanical and thermal sensitivity in mice. Hence, we sought to determine receptor mechanisms by which CBD inhibits CIPN and whether CBD negatively effects nervous system function or chemotherapy efficacy.

EXPERIMENTAL APPROACH:

The ability of acute CBD pretreatment to prevent PAC-induced mechanical sensitivity was assessed, as was the effect of CBD on place conditioning and on an operant-conditioned learning and memory task. The potential interaction of CBD and PAC on breast cancer cell viability was determined using the MTT assay.

KEY RESULTS:

PAC-induced mechanical sensitivity was prevented by administration of CBD (2.5 - 10 mg·kg⁻¹) in female C57Bl/6 mice. This effect was reversed by co-administration of the 5-HT(1A) antagonist WAY 100635, but not the CB₁ antagonist SR141716 or the CB₂ antagonist SR144528. CBD produced no conditioned rewarding effects and did not affect conditioned learning and memory. Also, CBD + PAC combinations produce additive to synergistic inhibition of breast cancer cell viability.

CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS:

Our data suggest that CBD is protective against PAC-induced neurotoxicity mediated in part by the 5-HT(1A) receptor system. Furthermore, CBD treatment was devoid of conditioned rewarding effects or cognitive impairment and did not attenuate PAC-induced inhibition of breast cancer cell viability. Hence, adjunct treatment with CBD during PAC chemotherapy may be safe and effective in the prevention or attenuation of CIPN.