2012年12月アーカイブ

ケトン食はアディポネクチンの産生を増やす

f-gtc (2012年12月31日 08:28)

ケトン食はアディポネクチンの産生を増やす

肥満した小児および青年における低カロリー食と比較したケトン食の代謝に対する影響Metabolic impact of a ketogenic diet compared to a hypocaloric diet in obese children and adolescents.J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(7-8):697-704.

【要約】

背景:小児における代謝パラメーターに対する糖質制限食(ケトン食)の影響は十分に検討されていない。

目的:肥満している小児と青年におけるケトン食と低カロリー食の有効性と代謝に対する影響を比較する。

対象:58人の肥満者をケトン食と低カロリー食のどちらかに振り分けて6ヶ月間の食事療法を行った。

方法:食事療法の開始前と終了時(6ヶ月後)において、身体測定値(Anthropometric measurements)、身体成分(body composition)、経口ブドウ糖負荷試験(oral glucose/insulin tolerance test)、血清脂質の値(lipidemic profile)、高分子量アディポネクチン値、インスリン抵抗性を評価するwhole-body insulin sensitivity index (WBISI) homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA-IR)の測定と評価を行った。

結果:低カロリー食とケトン食の両方のグループにおいて体重、体脂肪量、腹囲、空腹時インスリン値、インスリン抵抗性指数(HOMA-IR)の著明な減少あるいは低下を認めた(ケトン食はp=0.009、低カロリー食はp=0.014)。しかし、効果はケトン食の方が高かった。
両グループともインスリン感受性(WBISI)は統計的有意に上昇したが、高分子量アディポネクチンの増加を認めたのはケトン食のグループだけであった(p=0.025)。

結論:ケトン食療法は、体重の減量や代謝数値の改善において低カロリー食よりも効果が高く、肥満小児の体重減量の治療法として、安全で実施可能な食事療法であることが明らかになった。


(訳者注)

この研究で最も注目すべき点は、高分子量アディポネクチンの値が、低カロリー食では有意な上昇を認めず、ケトン食でのみ増加が認められた点です。

アディポネクチンは脂肪細胞から分泌される善玉ホルモンのような蛋白質で、肝臓や筋肉細胞のアディポネクチン受容体に作用してAMP活性化プロテインキナーゼ(AMPK)を活性化し、インスリン抵抗性を改善し、動脈硬化や糖尿病を防ぐ作用があります。さらに、がん細胞におけるAMPKの活性化は様々な抗がん作用を発揮します。
百歳を超えるような超高齢者ではアディポネクチンの産生量が高く、これが長寿とがん発生率の低下に関与している可能性が指摘されています。がんの発生率や罹患率やがんによる死亡率は80歳代をピークにして、90歳代以降は急激に減少することが明らかになっていますが、その理由の一つとして、超高齢者では体脂肪が減少し、アディポネクチンの産生が高くなっていることが関与している可能性が指摘されています。

アディポネクチンは血中に1分子ずつバラバラにではなく、複数個がくっついた形で存在しています。低分子量(3量体)、中分子量(6量体)、高分子量(1218量体)です。中でも高分子量アディポネクチンが生理活性が強いことが知られていますので、活性の高い高分子量のアディポネクチンの値がケトン食で増加したことは、ケトン食が寿命の延長やがんの予防に効果があることを示唆しています。

また、アディポネクチンには、がん細胞の増殖や転移の抑制など様々な抗がん作用があることが報告されています。人の胃がん細胞を移植したマウスにアディポネクチンを注射すると、がんが著しく縮小したという報告があります。

また、ラットを使った実験で、ケトン食が、脂肪組織におけるアディポネクチンmRNAの量を増やすことが報告されています(J Clin Neurosci. 2010 Jul;17(7):899-904. 

ケトン食は、がん細胞へのブドウ糖(グルコース)の供給を減らし、さらにインスリンやインスリン様成長因子の産生を減らすことによって増殖シグナルを低下させるメカニズムなどによって抗がん作用を発揮します。さらに、ケトン食が寿命延長作用と抗がん作用のある高分子量アディポネクチンの産生を増やすという臨床試験の結果は、ケトン食の抗がん作用をさらに支持することになります。

 

【原文】

J Pediatr Endocrinol Metab. 2012;25(7-8):697-704.

Metabolic impact of a ketogenic diet compared to a hypocaloric diet in obese children and adolescents.

Partsalaki IKarvela ASpiliotis BE.

Source

Research Laboratory of the Division of Pediatric Endocrinology and Diabetes, Department of Pediatrics, University of Patras School of Medicine, Patras, Achaea, Greece.

Abstract

BACKGROUND:

The effects of carbohydrate-restricted (ketogenic) diets on metabolic parameters in children have been incompletely assessed.

OBJECTIVE:

To compare the efficacy and metabolic impact of ketogenic and hypocaloric diets in obese children and adolescents.

SUBJECTS:

Fifty-eight obese subjects were placed on one of the two diets for 6 months.

METHODS:

Anthropometric measurements, body composition, oral glucose/insulin tolerance test, lipidemic profile, high molecular weight (HMW) adiponectin, whole-body insulin sensitivity index (WBISI), and homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA-IR) were determined before and after each diet.

RESULTS:

Both groups significantly reduced their weight, fat mass, waist circumference, fasting insulin, and HOMA-IR (p = 0.009 for ketogenic and p = 0.014 for hypocaloric), but the differences were greater in the ketogenic group. Both groups increased WBISI significantly, but only the ketogenic group increased HMW adiponectin significantly (p = 0.025).

CONCLUSIONS:

The ketogenic diet revealed more pronounced improvements in weight loss and metabolic parameters than the hypocaloric diet and may be a feasible and safe alternative for children's weight loss.

オメガ3不飽和脂肪酸はパクリタキセルの末梢神経障害を軽減する

f-gtc (2012年12月13日 15:37)

オメガ3不飽和脂肪酸はパクリタキセルの末梢神経障害を軽減する

Omega-3 fatty acids are protective against paclitaxel-induced peripheral neuropathy: a randomized double-blind placebo controlled trial.(オメガ-3脂肪酸はパクリタキセルによる末梢神経障害を軽減する:ランダム化二重盲検プラセボ対照試験)BMC Cancer 2012 Aug 15:12:355

【要旨】

背景:知覚性末梢神経の軸索障害(axonal sensory peripheral neuropathy)はパクリタキセルの主な用量制限性の副作用である。オメガ3系不飽和脂肪酸は神経細胞に対する保護作用と、末梢神経障害の発生に関与している炎症性サイトカインの産生を阻害する作用によって、様々な神経系疾患に対して治療効果を有している。

方法:パクリタキセルによって引き起こされる末梢神経障害に対して、オメガ3系不飽和脂肪酸に末梢神経障害の発生頻度や重症度を減らす効果があるかどうかを検討する目的で、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験を行った。

本研究の目的に合致した乳がん患者を無作為に2群に分け、パクリタキセルによる治療中および治療終了後1ヶ月間の間、1群にはオメガ3系不飽和脂肪酸(1回640mg,1日3回)を摂取させ、もう1群(コントロール群)にはプラセボを摂取させた。

抗がん剤開始前と終了後1ヶ月経過後に、患者の臨床症状と電気生理学的検査を行い、末梢神経障害の程度を簡易総合神経障害スコア(reduced Total Neuropathy Score)に基づいて評価した。

結果:オメガ3不飽和脂肪酸を摂取した30人のうち21例(70%)は神経障害の発生を認めなかった。一方、コントロール群では神経障害の発生を認めなかったのは27人中11例(40.7%)であった。この発生頻度の差は統計的に有意であった(OR = 0.3, .95% CI = (0.10-0.88), p = 0.029)

末梢神経障害の程度には統計的有意差は認めなかったが、コントロール群(プラセボ群)の方が末梢神経障害の重症度は高い傾向にあった。

結論:オメガ3系不飽和脂肪酸は、パクリタキセルによる末梢神経障害の発生を防ぐための有効な神経保護剤である可能性が示唆された。乳がんの患者は抗がん剤の助けによって無再発生存期間がより長くなっている。パクリタキセルによる神経障害を軽減する方法は、患者の生活の質(QOL)を顕著に改善する効果が期待できる。

 

(訳者注)神経細胞や筋肉細胞は細胞分裂を行わないため、抗がん剤や放射線治療を受けても、ダメージを受けにくいと思われています。しかし、パクリタキセル(商品名タキソール)やドセタキセル(商品名タキソテール)などのタキサン製剤、ビンクリスチン(商品名オンコビン)やビノレルビン(商品名ナベルビン)などのビンカアルカロイド製剤シスプラチン(商品名ランダなど)やカルボプラチン(商品名パラプラチン)やオキサリプラチン(商品名エルプラット)などの白金錯体製剤、プロテアソーム阻害剤のボルテゾミブ(商品名ベルケイド)では、高頻度に末梢神経障害による副作用(しびれや感覚障害や痛み)が発現します。この末梢神経障害の原因として、神経軸索の微小管の傷害や神経細胞の直接傷害などが関連しています。

微小管は細胞骨格を形成する蛋白質であり、チューブリンというタンパク質が集まった長い直径約25nmの管状構造をもっています。微小管は細胞内の蛋白質の輸送や細胞内小器官輸送のレールとして機能しており、細胞分裂の時の染色体の移動に必要です。つまり、細胞分裂する際に、複製されたDNAは染色体と呼ばれる構造に凝集し、細胞の両極へと引き寄せられ、等分されますが、このとく染色体を分裂した2つの細胞に分離する働きをするのが微小管です。

近年、抗がん剤の標的の一つとして微小管が注目されています。がん細胞が分裂する時に、チューブリンから微小管が形成される過程を阻害すれば、細胞分裂を防ぐことができるからです。

しかし、微小管の形成を阻害することは、細胞分裂の阻害だけでなく、神経障害の原因にもなります。神経の軸索(神経線維)は、神経細胞の細胞体から発する1本の長い突起で、他の神経細胞や筋肉に信号を伝達するケーブルのようなものです。軸索の中にある微小管は軸索の発育や物質の輸送に関連しています。神経軸索の中では、微小管は細胞体から神経軸索の先端に向かって伸びていて、微小管の上で、モータータンパク質の助けを借りて、神経軸索内でのタンパク質の輸送が行われます。

したがって、微小管をターゲットにする抗がん剤は、その副作用として神経細胞の軸索の働きを傷害し、神経の信号が正しく伝達出来なくなって、しびれや感覚障害や痛みなどの末梢神経障害の副作用を引き起こします。タキサン系抗がん剤ビンカアルカロイド系抗がん剤は微小管を標的として作用することによりがん細胞の抑えるため、神経細胞の微小管も傷害され、神経障害を引き起こします。多くの場合、指先のしびれ感にはじまり、しだいに上の方に広がっていきます。進行すると筋力低下や歩行困難なども生じます。自律神経が障害されると便秘や排尿障害が起こることもあります。またプラチナ製剤は、神経細胞に直接ダメージを与える結果、二次的に軸索障害をきたしていると考えられています。下肢やつま先のしびれに代表される感覚性の末梢神経障害が主に起こります。末梢神経障害を起こると、日常生活において、服のボタンがとめにくくなる、つまづきやすくなる、手や足の先がしびれる、温度感覚が無くなる、味覚が変わるなど様々な症状が発生してきます。強い痛みを感じる場合もあります。聴力障害や耳鳴りが起こることもあります。抗がん剤による神経障害はいったん発現すると有効な対策が少なく、不可逆的になる場合もあります。したがって、症状が強い場合には、抗がん剤治療の中断や薬剤の変更を余儀なくされます。がん患者が治療を早期に中止する最も多い理由の一つです。



パクリタキセルは乳がん、胃がん、卵巣がん、子宮体がん、非小細胞性肺がんに使われる抗がん剤で、末梢神経障害によって投与が困難になることが多い抗がん剤です。

パクリタキセルによる末梢神経障害を軽減するサプリメントとしてアセチル-L-カルニチンやαリポ酸、メラトニンなどがあります。これらにDHAEPAを加えると効果を高めることができるかもしれません。

DHA/EPAが神経障害を緩和するメカニズムとして、炎症性サイトカインの産生を抑える抗炎症作用や、神経細胞の膜に取込まれることによって神経細胞の機能や修復を促進する作用などが指摘されています。

【原文】

BMC Cancer. 2012 Aug 15;12:355.

Omega-3 fatty acids are protective against paclitaxel-induced peripheral neuropathy: a randomized double-blind placebo controlled trial.

Ghoreishi Z, Esfahani A, Djazayeri A, Djalali M, Golestan B, Ayromlou H, Hashemzade S, Asghari Jafarabadi M, Montazeri V, Keshavarz SA, Darabi M.

Source

Department of Nutrition and Biochemistry, School of Health, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.

Abstract

BACKGROUND:

Axonal sensory peripheral neuropathy is the major dose-limiting side effect of paclitaxel.Omega-3 fatty acids have beneficial effects on neurological disorders from their effects on neurons cells and inhibition of the formation of proinflammatory cytokines involved in peripheral neuropathy.

METHODS:

This study was a randomized double blind placebo controlled trial to investigate the efficacy of omega-3 fatty acids in reducing incidence and severity of paclitaxel-induced peripheral neuropathy (PIPN). Eligible patients with breast cancer randomly assigned to take omega-3 fatty acid pearls, 640 mg t.i.d during chemotherapy with paclitaxel and one month after the end of the treatment or placebo. Clinical and electrophysiological studies were performed before the onset of chemotherapy and one month after cessation of therapy to evaluate PIPN based on "reduced Total Neuropathy Score".

RESULTS:

Twenty one patients (70%) of the group taking omega-3 fatty acid supplement (n = 30) did not develop PN while it was 40.7%( 11 patients) in the placebo group(n = 27). A significant difference was seen in PN incidence (OR = 0.3, .95% CI = (0.10-0.88), p = 0.029). There was a non-significant trend for differences of PIPN severity between the two study groups but the frequencies of PN in all scoring categories were higher in the placebo group (0.95% CI = (-2.06 -0.02), p = 0.054).

CONCLUSIONS:

Omega-3 fatty acids may be an efficient neuroprotective agent for prophylaxis against PIPN. Patients with breast cancer have a longer disease free survival rate with the aid of therapeutical agents. Finding a way to solve the disabling effects of PIPN would significantly improve the patients' quality of life.

L-カルニチンはヒストンのアセチル化を高めて、がん細胞の増殖を抑制する

f-gtc (2012年12月 4日 16:41)

L-カルニチンはヒストンのアセチル化を高めて、がん細胞の増殖を抑制する

L-Carnitine Is an Endogenous HDAC Inhibitor Selectively Inhibiting Cancer Cell Growth In Vivo and In VitroL-カルニチンは内因性のヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤で、生体内(in vivo)および試験管内(in vitro)でがん細胞の増殖を選択的に阻害する)PLoS One. 2012; 7(11): e49062.

【要旨】

L-カルニチンは、一般的には、脂肪酸を分解してクエン酸回路でATPを産生するために、長鎖脂肪酸のアシル基をミトコンドリアのマトリックスに運搬する役目が知られている。がん細胞ではATP産生は主に細胞質での解糖系に依存しているというワールブルグの理論に基づいて、我々は、L-カルニチンをがん細胞に投与すると細胞代謝の調節に異常を来して細胞死を誘導するのではないかと予想した。この研究では、ヒト肝細胞がん細胞株のHepG2SMMC-7721と、胸腺細胞の初代培養、HepG2を移植したマウスを用いた。ATP量はHPLC(高速液体クロマトグラフィー)法にて測定した。細胞周期はフローサイトメトリーにて、細胞死と生存率はMTSにて測定した。遺伝子、mRNA発現、タンパク量は、それぞれgene microarrayreal-time PCR、ウェスタンブロット法にて測定した。ヒストン脱アセチル化酵素の活性とヒストンアセチル化の状態は試験管内および培養細胞にて測定した。L-カルニチンとヒストン脱アセチル化酵素の分子レベルでの相互作用はCDOCKER protocol of Discovery Studio 2.0にて行った。

以上の実験にて、以下のことが明らかになった。

(1)  培養細胞および移植腫瘍を使った実験系でL-カルニチンはがん細胞の増殖を選択的に抑制した。

(2)  L-カルニチンの投与によって、がん細胞においてがん抑制遺伝子のp21cip1遺伝子の発現を選択的に高めたがp27kip1の発現は高めなかった。

(3)  L-カルニチンは正常胸腺細胞とがん細胞の両方において、ヒストンのアセチル化を高め、アセチル化したヒストンの量を増やした。

(4)  L-カルニチンはヒストン脱アセチル化酵素IIIの活性部位に結合することによってこの酵素の活性を阻害し、ヒストンのリジンのアセチル化を高めた。

(5)  L-カルニチンはp21cip1遺伝子の部分のクロマチンのアセチル化ヒストンの量を増やしたが、p27kip1遺伝子のクロマチンのアセチル化ヒストンの量には影響しなかった。

これらの結果は、L−カルニチンは脂肪酸のアシル基をミトコンドリアに運搬する役目の他に、ヒストン脱アセチル化酵素の内因性の阻害剤としても作用していることが示され、その生理的および病的意義の重要性が示唆された。

(訳者注)

人間の1個の細胞の核には、約30億対のヌクレオチドからなるDNA(デオキシリボ核酸)が格納されています。このDNAが遺伝子の本体です。細胞核内では、DNAヒストンという球状の蛋白質複合体に巻き付くような状態で存在します。ヒストンはリシン(リジン)やアルギニンといった塩基性(プラスの電荷をもつ)のアミノ酸が多く、酸性(マイナスの電荷をもつ)のDNAと強い親和性を持っています。ヒストンは、長いDNAをコンパクトに核内に収納するための役割と同時に、遺伝子発現の調節にも重要な役割を果たしています。ヒストンによる遺伝子発現の調節は複雑ですが、簡単に言うと、「ヒストンとDNAの結合は転写に阻害的に働く」ということです。遺伝子が転写されるためには、転写因子やRNAポリメラーゼなどの他の蛋白質がDNAに結合する必要があり、ヒストンが結合していると転写に邪魔になります。したがって、転写の活発な遺伝子の部分ではヒストンとDNAの結合が緩くなっています。
DNAとヒストンの結合を緩くする機序として、「ヒストンのアセチル化」という現象があります。アセチル化というのは、アセチル(CH3CO)基が結合することです。ヒストンのN末端領域のリシン残基のアミノ基(-NH2)がアセチル化という修飾を受けるとアミド(-NHCOCH3)に変換し、リシン残基の塩基性が低下して酸性のDNAとの親和性が無くなり、DNAからヒストンが離れ、DNAが露出することになります。一般的に、ヒストンが高度にアセチル化されている領域の遺伝子は転写が活発に行われていることを示しています。すなわち、ヒストンのアセチル化は遺伝子発現を促進(正に制御)し、 反対に、ヒストンが脱アセチル化(低アセチル化)されることにより遺伝子発現は抑制(負に制御)されると考えられています。ヒストンのアセチル化と脱アセチル化の反応は「ヒストンアセチル基転移酵素(=ヒストンアセチルトランスフェラーゼ)」と「ヒストン脱アセチル化酵素(=ヒストンデアセチラーゼ)」によってダイナミックに制御されており、遺伝子発現のON/OFFのメインスイッチになっていると考えられています。このように、ヒストンのアセチル化などによって遺伝子発現を調節する現象を「エピジェネティクス(epigenetics」と言います。がん発症の原因は,がん遺伝子やがん抑制遺伝子の変異,すなわち塩基配列上の変化が蓄積し,細胞増殖,接着,細胞死などの制御が異常になることによると考えられています。しかし,一方で遺伝子の塩基配列の変化を伴わない遺伝子の発現異常,すなわちエピジェネティックな変化も発がんに大きく寄与していることが近年明らかになってきました。その中で遺伝子発現の活性を調節するヒストンアセチル化は重要な役割を果たすと考えられています。P21cip1は細胞周期の進行を担うサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の活性を抑制するインヒビターの一つで、細胞増殖の停止、分化や老化に関わっており、がん抑制因子として捉えられています。ヒストン脱アセチル化酵素(histone deacetylase)の阻害は、本論文のようにp21cip1のような細胞周期の進展を阻害する遺伝子の発現を高めることによってがん細胞の増殖を抑える作用が報告されており、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤はがんの治療薬として注目されています。

L-カルニチンには、抗がん剤治療中やがん性悪液質における倦怠感を緩和する効果が臨床試験で示されています。さらに、この論文では、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害によるヒストンのアセチル化というエピジェネティックな機序によってがん細胞の増殖を抑える効果が示唆されていますので、がんの治療にL-カルニチンを多く摂取することは有用だと考えられます。 

原文

PLoS One. 2012; 7(11): e49062.

Published online 2012 November 5. doi:  10.1371/journal.pone.0049062

PMCID: PMC3489732

L-Carnitine Is an Endogenous HDAC Inhibitor Selectively Inhibiting Cancer Cell Growth In Vivo and In Vitro

Abstract

L-carnitine (LC) is generally believed to transport long-chain acyl groups from fatty acids into the mitochondrial matrix for ATP generation via the citric acid cycle. Based on Warburg's theory that most cancer cells mainly depend on glycolysis for ATP generation, we hypothesize that, LC treatment would lead to disturbance of cellular metabolism and cytotoxicity in cancer cells. In this study, Human hepatoma HepG2, SMMC-7721 cell lines, primary cultured thymocytes and mice bearing HepG2 tumor were used. ATP content was detected by HPLC assay. Cell cycle, cell death and cell viability were assayed by flow cytometry and MTS respectively. Gene, mRNA expression and protein level were detected by gene microarray, Real-time PCR and Western blot respectively. HDAC activities and histone acetylation were detected both in test tube and in cultured cells. A molecular docking study was carried out with CDOCKER protocol of Discovery Studio 2.0 to predict the molecular interaction between L-carnitine and HDAC. Here we found that (1) LC treatment selectively inhibited cancer cell growth in vivo and in vitro; (2) LC treatment selectively induces the expression of p21cip1 gene, mRNA and protein in cancer cells but not p27kip1; (4) LC increases histone acetylation and induces accumulation of acetylated histones both in normal thymocytes and cancer cells; (5) LC directly inhibits HDAC I/II activities via binding to the active sites of HDAC and induces histone acetylation and lysine-acetylation accumulation in vitro; (6) LC treatment induces accumulation of acetylated histones in chromatin associated with the p21cip1 gene but not p27kip1 detected by ChIP assay. These data support that LC, besides transporting acyl group, works as an endogenous HDAC inhibitor in the cell, which would be of physiological and pathological importance.

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