2013年3月アーカイブ
αリポ酸はAMPKシグナル系を亢進し、抗酸化力を高め、線維化を抑制する。
αリポ酸はAMPKシグナル系を亢進し、抗酸化力を高め、線維化を抑制する。
Alpha-lipoic acid attenuates cardiac fibrosis in Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats.（αリポ酸は大塚Long-Evans徳島肥満ラットにおける心臓線維化を軽減する）Cardiovasc Diabetol 2012 Sep 19;11:111. doi: 10.1186/1475-2840-11-111.
【要旨】
研究の背景：高血糖は心筋の酸化ストレスを高め、グルコースの恒常性のバランスを乱す。糖尿病性心筋症は心臓に肥大と線維化を特徴とする。しかしながら、糖尿病性心筋症の発症メカニズムは十分に解明されていない。
この研究は、大塚Long-Evans徳島肥満ラットにおける、心筋のエネルギー代謝、抗酸化作用、心臓の線維化に対するαリポ酸の作用を検討する目的で行った。
方法：非糖尿病のLong-Evans
Tokushima Otsuka （LETO）ラットと、糖尿病を発症するOtsuka Long-Evans Tokushima Fatty （OLETF）ラットに、αリポ酸投与群（200mg/kg/日）と非投与群に分けて16週間飼育した。
糖尿病性心筋症はSirius
Redによる染色で評価した。OLETFラットの心臓におけるAMPKシグナル系、抗酸化酵素、線維化関連遺伝子発現に対するαリポ酸の作用はウェスタンブロット法や組織染色で評価した。
結果：
糖尿病を発症するOLETFでは、LETOラットに比べて心臓のAMPKシグナル系の活性の低下が認められ、αリポ酸の投与によってOLETFラットにおけるAMPKシグナル系の活性は亢進した。さらに、OLETFラットにおける抗酸化活性の低下はαリポ酸投与によって亢進した。OLETFラットの心臓ではLETOラットの心臓に比べて、より多くの結合組織の増加を認め、トランスフォーミング増殖因子β1（TGF-β1）と結合組織増殖因子（CTGF）の発現亢進を認めた。そして、これらの増加はαリポ酸の投与によって減少した。
結論：αリポ酸はAMPKシグナル系、抗酸化活性、線維化抑制効果を亢進した。これらの結果はαリポ酸が糖尿病性心筋症の治療において有益な効果を示すことが示唆された。
Cardiovasc Diabetol. 2012 Sep 19;11:111. doi: 10.1186/1475-2840-11-111.
Alpha-lipoic acid attenuates cardiac fibrosis in Otsuka
Long-Evans Tokushima Fatty rats.
Lee JE, Yi CO, Jeon BT, Shin HJ, Kim SK, Jung TS, Choi JY, Roh GS.
Source
Department of Anatomy, Institute of Health Sciences,
Gyeongsang National University School of Medicine, Jinju, Gyeongnam, Republic
of Korea.
Abstract
BACKGROUND:
Hyperglycemia leads to cardiac oxidative stress and an
imbalance in glucose homeostasis. Diabetic cardiomyopathy is characterised by
cardiac hypertrophy and fibrosis. However, the underlying mechanisms of
diabetic cardiomyopathy are not fully understood. This study aimed to
investigate the effects of alpha-lipoic acid (ALA) on cardiac energy
metabolism, antioxidant effect, and fibrosis in the hearts of Otsuka Long-Evans
Tokushima fatty (OLETF) rats.
METHODS:
Animals were separated into non-diabetic Long-Evans
Tokushima Otsuka (LETO) rats and diabetes-prone OLETF rats with or without ALA
(200 mg/kg/day) administration for 16 weeks. Diabetic cardiomyopathy was
assessed by staining with Sirius Red. The effect of ALA on AMPK signalling,
antioxidant enzymes, and fibrosis-related genes in the heart of OLETF rats were
performed by Western blot analysis or immunohistochemistry.
RESULTS:
Western blot analysis showed that cardiac adenosine
monophosphate-activated kinase (AMPK) signalling was lower in OLETF rats than
in LETO rats, and that ALA treatment increased the signalling in OLETF rats.
Furthermore, the low antioxidant activity in OLETF rats was increased by ALA
treatment. In addition to increased Sirius red staining of collagen deposits,
transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and connective tissue growth factor
(CTGF) were expressed at higher levels in OLETF rat hearts than in LETO rat
hearts, and the levels of these factors were decreased by ALA.
CONCLUSIONS:
ALA enhances AMPK signalling, antioxidant, and
antifibrogenic effect. Theses findings suggest that ALA may have beneficial
effects in the treatment of diabetic cardiomyopathy.
αリポ酸はサーチュイン1の発現誘導とAMP活性化プロテインキナーゼの活性化によって脂肪酸の酸化を促進する
αリポ酸はサーチュイン1の発現誘導とAMP活性化プロテインキナーゼの活性化によって脂肪酸の酸化を促進する
α-Lipoic acid regulates lipid metabolism through induction of sirtuin 1 (SIRT1) and activation of AMP-activated protein kinase.（αリポ酸はsirtuin1（SIRT1）の発現誘導とAMP活性化プロテインキナーゼの活性化を介して脂肪代謝を調節する）Diabetologia 55(6): 1824-35, 2012年
【要旨】
目的と仮説：サーチュイン１（Sirtuin 1; SIRT1）は、栄養枯渇に応答してエネルギー産生と寿命を調節する長寿関連タンパク質である。肥満やメタボリック症候群の治療薬開発のターゲットとして注目されている。この研究では、C2C12筋管細胞（C2C12myotubes）において、αリポ酸がSIRT1の活性化や発現誘導を介して脂質低下作用を示すかどうかを検討した。
方法：培養したC2C12筋管細胞の培養液にαリポ酸を投与して、SIRT1阻害剤（ニコチンアミド）、SIRT1低分子干渉RNA（siRNA）、AMPK阻害剤（compound C）の存在下あるいは非存在下において、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）、アセチル-CoAカルボキシラーゼ（ACC）、脂肪組織のトリアシルグリセロール・リパーゼ（ATGL）、脂肪酸合成酵素（FAS）の発現量、細胞内のトリアシルグリセロールの量、脂肪酸のβ酸化の変化を解析した。
生体内でのαリポ酸の脂質低下作用は、高脂肪食で飼育したストレプトゾトシン／ニコチンアミド誘発糖尿病マウスと遺伝性肥満マウス（db/db mice）を用いて検討した。
結果：C2C12筋管細胞（myotubes）においてαリポ酸はNAD+/NADH比を増加させ、SIRT1活性と発現量を高めた。その結果、αリポ酸はAMPKとACCのリン酸化を亢進し、パルミチン酸のβ酸化を亢進し、細胞内トリアシルグルセロール量を減少させた。
ニコチンアミドあるいはSIRT1siRNAで処理した細胞では、αリポ酸によって誘導されるAMPKとACCのリン酸化、細胞内トリアシルグリセロール量、
パルミチン酸のβ酸化は抑制された。これはシグナル伝達においてSIRT1がAMPKの上流に位置することを示している。
αリポ酸は脂肪組織トリアシルグリセロール・リパーゼ（ATGL）の発現を増やし、脂肪酸合成酵素（FAS）の発現を抑制した。
高脂肪食で飼育した糖尿病マウスとdb/dbマウスにαリポ酸を経口投与すると、体重と内臓脂肪の量が著明に減少した。
結論：培養細胞とマウスを使った実験で、αリポ酸はSIRT1とAMPKの両方を活性化し、脂質を低下させる効果を示した。これらの結果は脂質代謝異常や肥満の治療においてαリポ酸が有用な作用を示すことを示唆している。
【訳者注】
寿命を延ばす確実な方法としてカロリー制限があります。カロリー制限は、栄養不良を伴わない低カロリー食事療法で、霊長類を含む多岐にわたる生物種において老化を遅延させ、寿命を延長させることが知られています。
このカロリー制限のときに活性化されて寿命延長と抗老化作用に関与するのがサーチュイン遺伝子です。つまり、サーチュイン遺伝子が活性化されると老化が抑制されることになります。
サーチュインがAMPKの上流に位置するリン酸化酵素であるLKB１を脱アセチル化し、AMPKを活性化します。AMPKが活性化すると、AMPKは細胞内NAD+を増加させることでさらにサーチュイン活性が促進し、自ら活性が増強するループを形成しているという報告があります。
サーチュイン遺伝子やAMP活性化プロテインキナーゼの活性化はがん細胞の増殖を抑制する作用を持ちます。
AMPKの活性化は、細胞内の脂肪酸のβ酸化を亢進し、脂質合成に関与するアセチル-CoAカルボキシラーゼ（ACC）と脂肪酸合成酵素（FAS）の活性を阻害します。脂肪酸の合成が阻害され、β酸化が亢進するとがん細胞は増殖が阻害されます。
αリポ酸は抗酸化作用やグルコース代謝を促進する（αリポ酸はピルビン酸をアセチルCoAに変換するピルビン酸脱水素酵素の補酵素）作用が主体ですが、さらにSIRT1とAMPKを活性化して、脂肪酸のβ酸化を亢進して脂肪酸合成を阻害する作用もαリポ酸の抗腫瘍作用のメカニズムになっていると思われます。
【原文】
Diabetologia. 2012 Jun;55(6):1824-35. doi: 10.1007/s00125-012-2530-4.
Epub 2012 Mar 30.
α-Lipoic acid regulates lipid metabolism through
induction of sirtuin 1 (SIRT1) and activation of AMP-activated protein kinase.
Chen WL, Kang CH, Wang SG, Lee HM.
Source
Graduate Institute of Medical Sciences, College of
Medicine, Taipei Medical University, 250 Wu-Hsing Street, Taipei 110, Taiwan.
Abstract
AIMS/HYPOTHESIS:
Sirtuin 1 (SIRT1) is a longevity-associated protein,
which regulates energy metabolism and lifespan in response to nutrient
deprivation. It has been proposed to be a therapeutic target for obesity and
metabolic syndrome. We investigated whether α-lipoic acid (ALA) exerts a
lipid-lowering effect through regulation of SIRT1 activation and production in
C(2)C(12) myotubes.
METHODS:
ALA-stimulated AMP-activated protein kinase (AMPK),
acetyl-CoA carboxylase (ACC), adipose triacylglycerol lipase (ATGL) and fatty
acid synthase (FAS) production, as well as intracellular triacylglycerol
accumulation and fatty acid β-oxidation were analysed in the absence or
presence of a SIRT1 inhibitor (nicotinamide), SIRT1 small interfering (si) RNA
and an AMPK inhibitor (compound C) in C(2)C(12) myotubes. Mice with
streptozotocin/nicotinamide-induced diabetes and db/db mice fed on a high-fat
diet were used to study the ALA-mediated lipid-lowering effects in vivo.
RESULTS:
ALA increased the NAD(+)/NADH ratio to enhance SIRT1
activity and production in C(2)C(12) myotubes. ALA subsequently increased AMPK
and ACC phosphorylation, leading to increased palmitate β-oxidation and
decreased intracellular triacylglycerol accumulation in C(2)C(12) myotubes. In
cells treated with nicotinamide or transfected with SIRT1 siRNA, ALA-mediated
AMPK/ACC phosphorylation, intracellular triacylglycerol accumulation and
palmitate β-oxidation were reduced, suggesting that SIRT1 is an upstream
regulator of AMPK. ALA increased ATGL and suppressed FAS protein production in
C(2)C(12) myotubes. Oral administration of ALA in diabetic mice fed on a
high-fat diet and db/db mice dramatically reduced the body weight and visceral
fat content.
CONCLUSIONS/INTERPRETATION:
ALA activates both SIRT1 and AMPK, which leads to
lipid-lowering effects in vitro and in vivo. These findings suggest that ALA
may have beneficial effects in the treatment of dyslipidaemia and obesity.
フェノフィブラートはグリオブラストーマ細胞のアポトーシスを誘導する
フェノフィブラートはグリオブラストーマ細胞のアポトーシスを誘導する
Fenofibrate-induced nuclear translocation of FoxO3A triggers Bim-mediated apoptosis in glioblastoma cells in vitro.（培養したグリオブラストーマ細胞におけるフェノフィブレラートによって誘導されるFoxO3Aの核内移行はBimを介するアポトーシスを引き起こす）
Cell Cycle.
11(14):2660-71.2012年
米国のルイジアナ州立大学健康科学センター（Louisiana State University
Health Sciences Center）の神経腫瘍研究部門（Neurological Cancer Research）からの報告です。
【要旨】
カロリー制限あるいはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptors:PPARs）のリガンド誘導性の活性化による抗腫瘍活性については多くの研究で示されている。しかしながら、その作用機序については十分に解明されていない。PPARα（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α）の強力なアゴニスト（受容体分子に結合して本来の伝達物質やホルモンと同様の作用を示す物質）の一つであるフェノフィブラート（fenofibrate）は、副作用の少ない抗高脂血症薬として広く使用されている。
フェノフィブラートによって活性化されるPPARα転写活性は、エネルギー代謝をグルコースの解糖系から脂肪酸のβ酸化へとシフトさせることが予想され、これは解糖系に依存性の高いグリオブラストーマ細胞のエネルギー代謝の弱点をターゲットにすることができる。
本研究の結果は、グリオーマ（神経膠腫）細胞やグリオブラストーマ（神経膠芽腫）細胞の増殖を25μMのフェノフィブラートが効果的に抑制することを示している。この細胞増殖抑制作用は細胞周期のG1期での停止と少数のアポトーシスによる細胞死によって起こっていた。25μMのフェノフィブラートで処理されたがん細胞は増殖を停止したままであったが、50μMの濃度でがん細胞を処理すると、72時間後に大量の細胞がアポトーシスによって死滅した。このアポトーシスの発現に先立って、転写因子FoxP3Aのセリン413のリン酸化が起こってFoxO3Aは核に移行し、その転写活性が亢進してFoxO3Aのターゲット遺伝子であるBim の発現を亢進する。Bimの発現亢進は細胞のアポトーシスを引き起こす。この時、FoxO3Aの活性をsiRNAで阻害すると、フェノフィブラートで引き起こされるアポトーシスは阻止される。つまり、フェノフィブラートで誘導されるグリオブラストーマのアポトーシスはFoxO3Aの活性化が直接関与していることが示された。
フェノフィブラートのこのような抗腫瘍作用と、副作用の少ない薬であることから、グリオブラストーマなどの神経膠細胞の腫瘍に対する標準治療をサポートする薬の候補になるかもしれない。
【訳者注】
グリオブラストーマ（神経膠芽腫）はヒトの悪性腫瘍の中で最も予後不良の腫瘍の一つです。手術や放射線治療や抗がん剤治療などが行われますが、このような集学的治療をおこなっても平均生存期間は12～14カ月程度であり，治療成績はここ30年以上変化がないと言われています。
このグリオブラストーマに対してフィブラート系の高脂血症治療薬のフェノフィブラートが抗腫瘍効果を示すという実験結果を報告しています。
フェノフィブラートは本来のPPARαを介した機序と、それとは関係ない機序によって抗腫瘍効果を示しました。
Bimはがん細胞のミトコンドリアに作用してアポトーシスを誘導するタンパク質で、転写因子のFoxO3Aによって発現が誘導されます。フェノフィブラートはFoxO3Aを活性化してBimの発現を誘導してグリオブラストーマ細胞の増殖抑制とアポトーシス誘導を引き起こすことが報告されています。
【原文】
Cell Cycle. 2012 Jul 15;11(14):2660-71. doi: 10.4161/cc.21015. Epub
2012 Jul 15.
Fenofibrate-induced nuclear translocation of FoxO3A
triggers Bim-mediated apoptosis in glioblastoma cells in vitro.
Wilk A, Urbanska K, Grabacka M, Mullinax J, Marcinkiewicz C, Impastato D, Estrada JJ, Reiss K.
Source
Neurological Cancer Research, Louisiana State University
Health Sciences Center, New Orleans, LA, USA.
Abstract
Anti-neoplastic potential of calorie restriction or ligand-induced activation of peroxisome proliferator activated receptors (PPARs) has been demonstrated in multiple studies; however, mechanism(s) by which tumor cells respond to these stimuli remain to be elucidated. One of the potent agonists of PPARα, fenofibrate, is a commonly used lipid-lowering drug with low systemic toxicity. Fenofibrate-induced PPARα transcriptional activity is expected to shift energy metabolism from glycolysis to fatty acid β-oxidation, which in the long-term, could target weak metabolic points of glycolysis-dependent glioblastoma cells. The results of this study demonstrate that 25 μM fenofibrate can effectively repress malignant growth of primary glial tumor cells and glioblastoma cell lines. This cytostatic action involves G(1) arrest accompanied by only a marginal level of apoptotic cell death. Although the cells treated with 25 μM fenofibrate remain arrested, the cells treated with 50 μM fenofibrate undergo massive apoptosis, which starts after 72 h of the treatment. This delayed apoptotic event was preceded by FoxO3A nuclear accumulation, FoxO3A phosphorylation on serine residue 413, its elevated transcriptional activity and expression of FoxO-dependent apoptotic protein, Bim. siRNA-mediated inhibition of FoxO3A attenuated fenofibrate-induced apoptosis, indicating a direct involvement of this transcription factor in the fenofibrate action against glioblastoma. These properties of fenofibrate, coupled with its low systemic toxicity, make it a good candidate in support of conventional therapies against glial tumors.
