抗がん剤治療の副作用に対する水素ガスの軽減効果

【抗がん剤の副作用はほぼ100%発生する】　

一般的に、抗がん剤や放射線照射は増殖の早い「細胞分裂を行っているがん細胞」をターゲットにしています。細胞分裂していないがん細胞は抗がん剤や放射線治療の感受性が低いので生き残りますが、細胞分裂を行っている細胞の多くは抗がん剤や放射線で死滅します。
しかし、抗がん剤も放射線もがん細胞と正常細胞を区別できません。したがって、「細胞増殖の盛んな正常細胞」も抗がん剤や放射線治療で死滅したりダメージを受けます。
例えば、細胞増殖が盛んな白血球や消化管粘膜上皮細胞や毛根細胞は抗がん剤で死滅しやすいので、抗がん剤の副作用として白血球減少や消化器症状（吐き気や食欲不振や便秘や下痢など）や脱毛が起こります。
副作用は治療中に現れる急性のもの以外に、治療が終了して長期間経過したあとに現れる晩期の副作用（後遺症）があります。２次がん（がん治療が原因で新たに発生するがん）のように何年も経過してから発生する副作用もあります。
程度の差はありますが、基本的には抗がん剤治療と放射線治療の副作用は、これらの治療を受けた患者さんのほぼ100%に発生すると言っても過言ではありません。
抗がん剤や放射線のダメージは細胞分裂している細胞だけに起こる訳ではありません。細胞分裂していない心筋細胞や神経細胞もダメージを受け、心筋傷害（心機能低下）や末梢神経障害（しびれ、味覚障害など）や認知機能の低下などの副作用が発生します。
肺組織の間質に炎症や線維化が起こる間質性肺炎も細胞分裂している細胞の傷害とは関連がありません。
このような心筋や神経や肺や腎臓や肝臓など多くの組織に対して抗がん剤や放射線はダメージを与えますが、その主なメカニズムは活性酸素の産生です。活性酸素、特に細胞傷害性が強いヒドロキシル・ラジカル（Hydroxyl radicals）が細胞や組織の酸化傷害を引き起こし、炎症性細胞の浸潤、炎症性サイトカインの産生、線維芽細胞からの結合組織の産生亢進などの炎症反応を引き起こします。
このように、抗がん剤や放射線照射の副作用には、正常細胞の細胞分裂が阻害されて発生する場合（白血球減少や脱毛）と、ヒドロキシル・ラジカルなどの活性酸素の発生による細胞のダメージによる場合（間質性肺炎、心筋傷害、神経障害など）があります。（下図）

図：正常細胞もがん細胞も細胞分裂によって数を増やす。放射線や抗がん剤は細胞分裂している細胞の分裂過程を阻害することによって１個が２個になる所をゼロにする（分裂期で細胞を死滅させる）治療である。そのため、細胞増殖の盛んな細胞がダメージを受け、「分裂の盛んながん細胞」が死滅すれば治療効果（有効性）になるが、「細胞分裂を行っている正常細胞」も死滅させると副作用になる（左）。 また、放射線と抗がん剤は組織にヒドロキシル・ラジカルなどの活性酸素の産生を増やして組織や細胞にダメージを与える。ダメージを受けた組織は炎症性サイトカインの産生や結合組織の産生が起こり、炎症が進行すると組織構造の破壊や機能低下が生じる。

放射線治療を受けると、倦怠感、吐気、食欲低下、うつ症状などの症状が急性期の副作用として現れます。照射した部分の皮膚には皮膚組織のダメージが起こります。また、時間がたってから現れる後遺症として、がんの発生、中枢神経系や循環器の疾患、白内障などがあります。 このような副作用や後遺症は照射した部位や量や照射法や治療を受けた人の放射線感受性の違いなどに左右されます。
これらは、放射線照射によって発生する活性酸素種による酸化ストレスや炎症反応によって生じると考えられており、生活の質（QOL）を著しく低下させ、寿命を短くする原因になります。

【水素はシスプラチンの副作用を軽減する】

シスプラチンの副作用を水素が軽減する効果が報告されています。
シスプラチンは多くのがんに効果がある抗がん剤ですが、腎臓毒性が用量制限毒性（dose-limiting toxicity）となっており、腎臓障害が発生すると十分な量を投与できなくなります。
シスプラチンは腎臓細胞のミトコンドリアのダメージを引き起こして活性酸素のヒドロキシルラジカルの産生量を増やし、このヒドロキシルラジカルによって腎臓細胞が酸化障害を受けることが腎毒性の主な原因になっています。
一方、シスプラチンは細胞における還元型グルタチオンの産生量を減少させるので、細胞の抗酸化力が低下し、腎臓が酸化障害によるダメージを受けやすくなります。
このように、ヒドロキシルラジカルを主体とする活性酸素による酸化ストレスの増大が、シスプラチンの副作用の原因になっています。
ヒドロキシルラジカルのスカベンジャー（消去物質）は、シスプラチンの腎臓障害を軽減できることが動物実験で示されています。
水素分子はヒドロキシルラジカルを強力に消去する活性を持っています。水素分子の投与が、シスプラチンの抗腫瘍効果を弱めることなく、その腎毒性を軽減することがマウスを使った実験で報告されています。

Molecular hydrogen alleviates nephrotoxicity induced by an anti-cancer drug cisplatin without compromising anti-tumor activity in mice.（水素分子は抗腫瘍効果を弱めることなく、抗がん剤シスプラチンによる腎臓毒性を軽減する）Cancer Chemother Pharmacol. 64(4):753-61. 2009年

【要旨】 目的：シスプラチンは多くのがんの治療に広く使用されている抗がん剤であるが、シスプラチンの投与は酸化ストレス増大による腎臓毒性によって制限されることが多い。私たちの研究グループは水素分子（H2）が抗酸化剤として有効であることを報告してきた。(Ohsawa et al. in Nat Med 13:688-694, 2007)。この研究では、酸化ストレスを軽減する効果によって、水素分子がシスプラチンの抗腫瘍効果を阻害することなく、副作用を軽減することを明らかにした。 方法：マウスにシスプラチン（腹腔内に17mg/kg）を投与した後、水素を1%含有する空気の充満したケージで飼育した。また、水素含有ガスの吸入の代わりに、水素水（0.8mMのH2を含む水）を自由に飲用させた。有効性は、酸化ストレス、死亡率、体重減少について評価して対象グループと比較検討した。腎臓障害の程度は、腎臓の病理学的所見、血清クレアチニンと尿素窒素（BUN）の測定によって評価した。 結果： １）水素の吸入は、シスプラチンによって引き起こされる死亡と体重減少を改善し、腎臓障害を軽減した。 シスプラチンを17mg/kg１回投与したマウス（対象群）は、シスプラチン投与２日目から死亡し始め、６日目の生存率は60%であった。一方、シスプラチン投与後1%水素含有空気の充満したケージで飼育したグループ（水素投与群）では、５日目まで生存率は100%で、9日目の生存率は80%であった。 シスプラチン投与３日後の体重減少は、対象群が9.7%で、水素吸入群が3.5%であった。 シスプラチン投与72時間後には、血清クレアチニンと尿素窒素は約２〜４倍に上昇した。 シスプラチン投与72時間後の血清クレアチニン値の平均値は、対象群が9.6mg/Lに対して水素吸入群は5.7mg/L、尿素窒素（BUN）値の平均は、対象群が863mg/Lに対して水素吸入群は477mg/Lであり、１％水素含有空気の吸入によって腎臓障害の軽減を認めた。 ２）水素水の飲用で水素を体内に投与できる。 水素分子は水に溶解し、0.8mMの飽和濃度に達した。血中の水素濃度を測定するためには数mlの血液が必要なので、ラットを用いて、水素水の飲用で水素が血中に移行するかどうかを検討した。水素水をラット１匹（230g）当たり3.5mlを胃内にカテーテルで注入し、３分後に血中の水素濃度を測定した。血中の水素濃度は、食後投与で3.7倍、空腹時投与で7.6倍に上昇した。すなわち、水素水の飲用で、体内に水素分子を投与することができることが示された。 ３）マウスにシスプラチン投与後、水素水を自由に飲用させると、酸化ストレス、死亡率、体重減少が改善した。 腎臓における酸化ストレスの評価として、脂質の過酸化によって生じるmalondialdehyde (MDA)の量を測定した。シスプラチン投与によって腎臓組織のMDAは約1.5倍に上昇したが、水素水を飲用した群では正常レベルに低下した。 水素水の飲用は、病理学的検査で腎臓細胞のアポトーシス（細胞死）の減少を認め、血清クレアチニンとBUNで評価した腎臓障害も軽減した。その効果は1%水素含有空気とほぼ同じレベルであった。 ４）水素水はシスプラチンの副作用を顕著に軽減したが、シスプラチンの抗腫瘍効果は弱めないことを、培養細胞を使った実験（in vitro）と移植腫瘍マウスを使った実験（in vivo）で確認した。 結論：水素はシスプラチンの副作用を軽減するので、抗がん剤治療中の患者のQOL（生活の質）を改善する効果が期待できる。

【注釈】
シスプラチンは白金製剤で、細胞分裂しているがん細胞のDNAにダメージを与えて抗がん作用を発揮します（DNAの構成塩基のアデニン、グアニンのN-7位に結合してDNAを架橋して細胞分裂を阻害する）。
この抗がん作用には水素分子は何ら影響を及ぼしません。 シスプラチンはSH(sulph-hydryl)基に親和性があるため、SH基を持っているグルタチオン（GSH）の枯渇を引き起こします。その結果、抗酸化力が低下し、活性酸素、とくにヒドロキシルラジカルが蓄積して、腎臓障害を引き起こします。
シスプラチンは主に腎臓から排泄されるため、腎臓に最もダメージを与えます。 DNAにダメージを与える抗がん剤は、通常は細胞分裂している細胞（骨髄細胞、腸粘膜細胞など）にダメージを与えて副作用を引き起こします。 しかし、抗がん剤治療によって活性酸素の産生量が増えたり、抗酸化力が損なわれると、分裂をしていない細胞にも酸化障害によってダメージを与えます。
多くの抗酸化剤（ビタミンE、ビタミンC、セレン、カロテノイド、メラトニンなど）がシスプラチンの腎臓毒性を軽減する効果があることが動物実験で確かめられています。水素分子は、これらと比較して、より高い効果が期待できます。
その理由は、水素はヒドロキシル・ラジカルのみを消去し、スーパーオキシドや過酸化水素には作用しないからです。 ヒドロキシル・ラジカルは細胞傷害を引き起こす有害な活性酸素ですが、スーパーオキシドや過酸化水素は、正常細胞の増殖やシグナル伝達や、生体の防御機構にも重要な役割を果たしています。したがって、水素は抗がん剤による酸化ストレスを軽減する理想的な抗酸化剤と言えます。

【水素は酸化ストレスや炎症を抑制してがん細胞の発生や増殖を抑制する】

酸化ストレスや炎症反応はがん細胞の発生や増殖を促進するので、抗酸化作用（ヒドロキシルラジカル消去作用）や抗炎症作用のある水素分子が抗腫瘍効果を発揮する可能性があります。
培養がん細胞（ヒト舌がん細胞、線維肉腫細胞）を使った実験で、培養液に水素を溶存させるとがん細胞の増殖が抑制されるという結果が報告されています。（Oncol Res. 17: 247-255, 2008年）
動物実験では、マウスに放射線を照射して胸腺リンパ腫を発生させる発がん実験において、水素の投与ががんの発生を抑制する効果が報告されています。（Int J Biol Sci. 7: 297-300,2011年）
水素には血管新生を阻害する作用が報告されています。抗がん剤や放射線治療に血管新生阻害作用のある方法を併用すると抗腫瘍効果を高めることができます。
潰瘍性大腸炎のラットの実験モデルで、水素の投与は血管内皮細胞増殖因子（VEGF）の発現を抑制する作用が報告されています。（J Surg Res. 185(1):174-81. 2013年）
水素分子には様々な実験系で、炎症過程を増悪させる炎症性サイトカイン（IL-1やTNF-αなど）やNF-κBシグナル伝達系を抑制する作用が報告されています。
これらの抗炎症効果は血管新生阻害や直接的な抗がん作用によってがん細胞の増殖を抑えます。 ただし、放射線治療や抗がん剤治療においては、ヒドロキシラジカルなどの活性酸素の産生ががん細胞を死滅させる効果と関連していることが多いので、放射線照射中や抗がん剤投与の最中（がん細胞を死滅させているとき）には水素の摂取は推奨できません。
しかし、照射や投与を行っていない間は積極的に水素を体内に取り入れることは、これらの治療の副作用軽減やがん細胞の増殖抑制に効果が期待できます。（放射線照射中や抗がん剤の点滴中でなければ水素ガスの吸入や水素水の飲用は問題ない）
抗がん剤治療中でも、その薬の作用が活性酸素と関係ない抗がん剤（分子標的薬、抗体薬、代謝阻害剤など）では、それらの抗がん剤の内服あるいは投与を受けている最中でも水素の摂取は問題ありません。