高濃度ビタミンC点滴はがん細胞のDNAを損傷し、NAD⁺とATPを枯渇して、細胞死を誘導する。

Pharmacologic ascorbate induces neuroblastoma cell death by hydrogen peroxide mediated DNA damage and reduction in cancer cell glycolysis.（薬理学的アスコルビン酸は過酸化水素介在性のDNA損傷とがん細胞の解糖系の抑制によって神経芽細胞腫に細胞死を誘導する）Free Radic Biol Med. 2017 Dec;113:36-47.

【要旨】

アスコルビン酸は酸化ストレスを高め、腫瘍の増殖を遅らせることが示されている。この作用において、解糖系の抑制が起こることが推測されている。この研究では、この観察に関連するメカニズムをさらに検討した。

アスコルビン酸は過酸化水素を産生し、その結果、ATP枯渇とGAPDH（グリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼ）の阻害を引き起こして、ヒト神経芽細胞腫を死滅させる作用を示し、アポトーシスやオートファジーによる細胞死とは異なるタイプの細胞死を引き起こす。

細胞傷害性の機序は、PARP（ポリADPリボースポリメラーゼ）依存性DNA修復機構が活性化される場合と阻害された場合では異なっていた。

アスコルビン酸によって生成された過酸化水素はDNAを損傷し、PARPを活性化し、酸化型NAD（NAD⁺）を枯渇し、解糖系を阻害した。

NAD⁺の補給は、ATP枯渇および細胞死を防止した。一方、PARP阻害剤のオラパリブ（olaparib）での処理は、NAD⁺およびATPレベルを維持したが、DNA二本鎖切断の増加をもたらし、アスコルビン酸誘発性細胞死を防止しなかった。

これらの実験結果は、正常なPARP関連DNA修復システムを有する細胞においては、アスコルビン酸誘導性細胞死はNAD⁺およびATP枯渇によって引き起こされるが、PARP活性が阻害された条件では、アスコルビン酸誘導性の細胞死は起こるが、それは活性酸素種によるDNA損傷の結果である。

マウス異種移植モデルでは、腹腔内に投与したアスコルビン酸は神経芽細胞腫の増殖を抑制し、生存期間を延長した。

以上をまとめると、これらのデータは、アスコルビン酸が解糖依存性腫瘍の治療に有効であり得ることを示唆している。また、解糖系以外の代替エネルギー代謝経路を使用するがんでは、PARP阻害剤をアスコルビン酸治療と組み合わせることが有用である。

【解説】

ビタミンCはグルコースと構造が似ており、同じ糖輸送担体（グルコーストランスポーター）によって細胞内に取込まれます。がん細胞はグルコーストランスポーターの発現量が増え、グルコースの取込みが亢進しているので、大量のビタミンCががん細胞に取込まれ、がん細胞が選択的に死滅させることができます。
提唱されている作用機序として、ビタミンCによって発生した過酸化水素（H₂O₂）がDNAにダメージを与えると、ポリADPリボース合成酵素（PARP）が活性化されNAD⁺が枯渇し、解糖系もTCA回路も進まなくなります。活性酸素はミトコンドリアにもダメージを与えます。これらの作用で、エネルギーが枯渇して細胞が死滅することになります。この作用機序を下図にまとめています。

図：ビタミンCはグルコーストランスポーターから細胞内に取込まれる。がん細胞はグルコーストランスポーターの発現量が増えているので、がん細胞に高濃度のビタミンCが取込まれる。取込まれたビタミンCはがん細胞内で過酸化水素（H₂O₂）を発生させて、DNAとミトコンドリアにダメージを与える。DNAのダメージはポリADPリボース合成酵素（PARP）の活性を亢進してNAD⁺（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）が減少すると解糖系が阻害される。ミトコンドリアのダメージは酸化的リン酸化でのATP産生を減少させる。この結果、がん細胞内のATPが枯渇してがん細胞は死滅する。

また、PARP阻害剤のオラパリブ（olaparib）と高濃度ビタミンC点滴の併用が有効であることが示唆されます。

高濃度ビタミンC点滴についてはこちらへ：

http://www.1ginzaclinic.com/vitamin.html

【原文】

Free Radic Biol Med. 2017 Dec;113:36-47.

Pharmacologic ascorbate induces neuroblastoma cell death by hydrogen peroxide mediated DNA damage and reduction in cancer cell glycolysis.

Ma E, Chen P, Wilkins HM, Wang T, Swerdlow RH, Chen Q.

Abstract

An ascorbate-mediated production of oxidative stress has been shown to retard tumor growth. Subsequent glycolysis inhibition has been suggested. Here, we further define the mechanisms relevant to this observation. Ascorbate was cytotoxic to human neuroblastoma cells through the production of H2O2, which led to ATP depletion, inhibited GAPDH, and non-apoptotic and non-autophagic cell death. The mechanism of cytotoxicity is different when PARP-dependent DNA repair machinery is active or inhibited. Ascorbate-generated H2O2 damaged DNA, activated PARP, depleted NAD⁺, and reduced glycolysis flux. NAD⁺ supplementation prevented ATP depletion and cell death, while treatment with a PARP inhibitor, olaparib, preserved NAD⁺ and ATP levels but led to increased DNA double-strand breakage and did not prevent ascorbate-induced cell death. These data indicate that in cells with an intact PARP-associated DNA repair system, ascorbate-induced cell death is caused by NAD⁺ and ATP depletion, while in the absence of PARP activation ascorbate-induced cell death still occurs but is a consequence of ROS-induced DNA damage. In a mouse xenograft model, intraperitoneal ascorbate inhibited neuroblastoma tumor growth and prolonged survival. Collectively, these data suggest that ascorbate could be effective in the treatment of glycolysis-dependent tumors. Also, in cancers that use alternative energy metabolism pathways, combining a PARP inhibitor with ascorbate treatment could be useful. 

ジクロロ酢酸とCOX-2阻害剤のセレコックス（celecoxib）の併用は相乗的な抗腫瘍効果を示す

Inhibition of COX2 enhances the chemosensitivity of dichloroacetate in cervical cancer cells（シクロオキシゲナーゼ2の阻害は子宮頚がん細胞におけるジクロロ酢酸の感受性を増強する）Oncotarget. 2017 Aug 1; 8(31): 51748-51757.

【要旨】
ミトコンドリア機能を高めるジクロロ酢酸は、子宮頚がんを含む多くの悪性腫瘍の治療において、抗がん剤感受性を高める増感剤として有望な可能性を示している。しかし、子宮頚がんに対するジクロロ酢酸単独の効果については不明である。
さらに、以前の報告は、シクロオキシゲナーゼ-2（COX2）発現の増加が、化学療法抵抗性および子宮頚がんの予後不良と関連することを実証している。しかし、COX2が子宮頚がん細胞におけるジクロロ酢酸の感受性に影響を与えるかどうかは依然として不明である。
この研究では、子宮頚がん細胞がジクロロ酢酸に対して感受性が無いことがわかった。さらに、ジクロロ酢酸が子宮頚がん細胞のCOX-2の発現を亢進し、子宮頸がん細胞におけるジクロロ酢酸の化学感受性を妨げていることを初めて明らかにした。
メカニズムに関する研究は、ジクロロ酢酸がRNA binding protein quaking（QKI）のレベルを低下させ、COX2 mRNAの分解を抑制してCOX2タンパク質の増加を引き起こすことを示した。
COX2阻害剤のセレコキシブの併用は、インビトロおよびインビボの両方の実験系でジクロロ酢酸に対する子宮頚がん細胞の感受性を高め、子宮頸がん細胞の増殖を抑制した。
これらの結果は、COX2がジクロロ酢酸の新規な抵抗因子であり、セレコキシブとジクロロ酢酸との組み合わせが子宮頚がんの治療に有益であり得ることを示している。

【解説】
RNA binding protein quaking（QKI）はRNA結合タンパク質であり、mRNA前駆体のスプライシング、mRNAの輸送、安定性、翻訳、miRNAのプロセシング、環状RNAの形成などに関与しています。

ジクロロ酢酸は子宮頚がん細胞にアポトーシスを誘導できますが、ジクロロ酢酸はCOX2の発現を増加し、COX-2は子宮頚がん細胞のジクロロ酢酸に対する感受性を低下させます。ジクロロ酢酸はCOX2のmRNAの安定性を亢進して、COX2たんぱく質を増やすからです。

そのため、COX2阻害剤のcelecoxibは、ジクロロ酢酸の抗腫瘍効果を高めることができるのです。 

つまり、子宮頚がんを含めて、抗がん剤に対するがん細胞の感受性を高める目的でジクロロ酢酸を併用するときにはシクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）阻害剤のcelecoxib（商品名：セレコックス）を併用するのが良いと言えます。

原文：

Oncotarget. 2017 Jun 16;8(31):51748-51757. doi: 10.18632/oncotarget.18518. eCollection 2017 Aug 1.

Inhibition of COX2 enhances the chemosensitivity of dichloroacetate in cervical cancer cells.

Abstract

Dichloroacetate (DCA), a traditional mitochondria-targeting agent, has shown promising prospect as a sensitizer in fighting against malignancies including cervical cancer. But it is unclear about the effect of DCA alone on cervical tumor. Moreover, previous reports have demonstrated that the increased cyclooxygenase-2 (COX2) expression is associated with chemoresistance and poor prognosis of cervical cancer. However, it is still unknown whether COX2 can affect the sensitivity of DCA in cervical cancer cells. In this study, we found that cervical cancer cells were insensitive to DCA. Furthermore, we for the first time revealed that DCA could upregulate COX2 which impeded the chemosensitivity of DCA in cervical cancer cells. Mechanistic study showed that DCA reduced the level of RNA binding protein quaking (QKI), leading to the decay suppression of COX2 mRNA and the subsequent elevation of COX2 protein. Inhibition of COX2 using celecoxib could sensitize DCA in repressing the growth of cervical cancer cells both in vitro and in vivo. These results indicate that COX2 is a novel resistance factor of DCA, and combination of celecoxib with DCA may be beneficial to the treatment of cervical cancer.

ビタミンDは、トリプル・ネガティブ乳がんのがん幹細胞を阻害し、分化を誘導する。

Vitamin D compounds inhibit cancer stem-like cells and induce differentiation in triple negative breast cancer.（ビタミンD化合物は、トリプル・ネガティブ乳がんにおいて

がん幹細胞様細胞を阻害し、分化を誘導する。）J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Oct;173:122-129.

【要旨】

トリプル・ネガティブ乳がんは、ホルモン受容体を持たず、悪性度が高く、再発率が高いという特徴を有しており、現在利用可能な標的療法に対する反応性が最も低い乳がんサブタイプの1つである。

したがって、早い段階からの乳がんの発生予防は、トリプル・ネガティブ乳がんの進行を遅延させる上で重要な役割を果たす可能性がある。

がん幹細胞は、腫瘍の進行、治療抵抗性および転移の原因と考えられるがん細胞である。

我々は以前に、ジェミニ・ビタミンD類似体BXL0124（Gemini vitamin D analog BXL0124）を含むビタミンD化合物が、生体内（in vivo）で上皮内腺管がんの進行を抑制し、MCF10DCIS乳がん細胞のマンモスフェア培養においてがん幹細胞様細胞を阻害することを示した。

本研究では、トリプル・ネガティブ乳がんにおける乳がん幹細胞様細胞の増殖と分化に対するビタミンD化合物の作用を検討した。

がん幹細胞様の性質を有する乳がん細胞を増やすマンモスフェア培養（Mammosphere cultures）を用いて、トリプル・ネガティブ乳がん細胞株SUM159のがん幹細胞マーカーに対する 1α,25(OH)2ビタミンD3 およびBXL0124の効果を評価した。

ビタミンD化合物は、対照群と比較して、マンモスフェア培養の一次、二次、および三次継代におけるマンモスフィア（がん細胞塊）形成効率を有意に低下させた。 

1α,25(OH)2ビタミンD3 およびBXL0124で処理されたマンモスフェアにおいて、がん幹細胞様表現型および多能性の主要マーカーが分析された。その結果、OCT4、CD44およびLAMA5レベルの減少を認めた。

ビタミンD化合物はまた、乳がん幹細胞の維持に関与するNotchシグナル伝達分子、Notch1、Notch2、Notch3、JAG1、JAG2、HES1およびNFκBの発現レベルを低下した。

さらに、ビタミンD化合物は、筋上皮細胞の分化マーカーであるサイトケラチン14および平滑筋アクチンの発現を亢進し、腺管細胞のマーカーであるサイトケラチン18の発現を抑制した。

基底様乳がんに関連するバイオマーカーであるサイトケラチン5は、ビタミンD化合物によって発現レベルが有意に抑制された。
これらの結果は、ビタミンD化合物が、がん幹細胞および分化を制御することによってトリプル・ネガティブ乳がんを阻害する潜在的な予防剤として役立つことを示唆している。

ビタミンDの血中濃度が高いほど、乳がんの生存率が良くなることが大規模疫学研究で明らかになっています。
トリプル・ネガティブ乳がんでは特に血中ビタミンD濃度が低いというデータが報告されています。

Triple negative breast cancer patients presenting with low serum vitamin D levels: a case series（血清ビタミンD濃度が低値を示すトリプル・ネガティブ乳がん：ケースシリーズ）Cases J. 2009; 2: 8390.

一般にがん患者は血清中のビタミンD濃度（貯蔵型の25-ヒドロキシビタミンDで測定）が低値を示すことが明らかになっています。この論文では15例のトリプル・ネガティブ乳がんを対象に25-ヒドロキシビタミンDの血清中の濃度を測定し、健常人や他のサブタイプの乳がん患者と比較しています。
解析の結果、トリプル・ネガティブ乳がん患者では特にビタミンDの血清中濃度が低いという結果を示しています。トリプル・ネガティブ乳がん患者は積極的にビタミンDのサプリメントを補充することが有用と言えます。

再発予防や進行乳がんでビタミンD3のサプリメントの大量摂取が代替医療ではポピュラーです。以下のような症例報告があります。 

Effects of Pre-surgical Vitamin D Supplementation and Ketogenic Diet in a Patient with Recurrent Breast Cancer.（再発乳がん患者における術前のビタミンD補充とケトン食の効果）Anticancer Res. 2015 Oct;35(10):5525-32.

この患者の術前の生検による病理検査では、プロゲステロン受容体（PgR）の発現は少なく（10%, score 2+）、増殖活性を示す核タンパク質Ki67は強陽性（30%）でした。

診断から手術まで３週間あり、その間の治療の計画が無かったので、患者は自分の判断で、ビタミンD3（１日10,000 IU）と厳格なケトン食を実施しました。


乳房切除を行われ、切除組織の病理検査でHER2の発現は全く認めず（陰性、score 0）で、PgRの発現は亢進していました（20%）。ERとKi67の陽性度は変化はありませんでした。


この症例は、高用量のビタミンD3とケトン食の併用は、乳がん細胞のHER2発現を抑制し、プロゲステロン受容体の発現を亢進するなど、乳がん細胞の生物学的性状に影響を及ぼす可能性を示唆しています。

この論文は１例の症例報告ですので、高用量のビタミンD3とケトン食の併用が乳がんに有効かどうかのエビデンスは低いのですが、高用量のビタミンD3とケトン食はそれぞれ乳がんに対する効果が報告されているので、この２つの治療の併用を試してみる価値はあるかもしれません。

また、ビタミンD3とメトホルミンの相乗効果は乳がんや前立腺がんや大腸がんなどで報告されています。メトホルミンはAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化してAkt/mTORシグナル伝達系を阻害し、がん細胞の増殖を抑制します。
ビタミンD3はメトホルミンの抗腫瘍効果を高めます。次のような報告があります。

Synergistic antitumor activity of vitamin D3 combined with metformin in human breast carcinoma MDA-MB-231 cells involves mTOR related signaling pathways. （ヒト乳がん細胞MDA-MB-231細胞におけるビタミンD3とメトホルミンの併用による相乗的な抗腫瘍効果はmTOR関連のシグナル伝達系が関与する）Pharmazie. 2015 Feb;70(2):117-22.

メトホルミンは２型糖尿病の治療に使用されていますが、最近の多くの研究によって、メトホルミンとビタミンDは多くのがん細胞に対して抗腫瘍効果を示すことが示されています。

この研究では、ヒト乳がん細胞株MDA-MB-231を用いて、ビタミンD3とメトホルミンの併用はアポトーシス誘導において相乗効果があることを報告しています。その抗腫瘍効果の発現にはmTOR関連のシグナル伝達系が関与することを報告しています。
つまり、ビタミンD3とメトホルミンはmTOR（哺乳類ラパマイシン標的蛋白質）の活性を阻害することによってアポトーシスを誘導することを示しています。

前立腺がんや大腸がんでも同様の効果が報告されています。
メトホルミンはAMP依存性プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、活性化してAMPKはmTORを抑制することによって、がん細胞の増殖を抑制します。 以下のような報告もあります。

Combined use of vitamin D3 and metformin exhibits synergistic chemopreventive effects on colorectal neoplasia in rats and mice. （ビタミンD3とメトホルミンの併用はラットとマウスの結腸直腸がんの発生に対して相乗的な化学予防効果を示す）Cancer Prev Res (Phila). 2015 Feb;8(2):139-48.

この研究はラットとマウスを用いた大腸発がん実験での検討です。メトホルミンは化学発がんモデルで大腸がんの発生を抑制する作用があります。ビタミンD3はメトホルミンの発がん抑制作用を増強するという結果です。
そのメカニズムとして、mTOR活性の抑制を認めています。さらに、ビタミンD3にはビタミンD受容体/β-カテニンのシグナル伝達系に作用してβ-カテニンの働きを抑制することによってc-MycやサイクリンD1の発現を抑制する作用も指摘しています。

ビタミンD3とメトホルミンの併用は、相乗効果によって発がん抑制や抗腫瘍効果を高めることができるという結論です。

ケトン食もAMPKを活性化し、Akt/mTORシグナル伝達系を抑制します。したがって、ケトン食を実践しているとき、ビタミンD3とメトホルミンを併用すると、抗腫瘍効果を高めることができます。
進行した乳がんの代替医療として、高用量（１日4000～10000国際単位）のビタミンD3とメトホルミン（１日1000～1500mg程度）とケトン食の組合せは、相乗効果が期待できると考えられます。ビタミンD3もメトホルミンも安価ですので、試してみる価値は高いと言えます。
この組合せは乳がんだけでなく、大腸がんや膵臓がんや肺がんなど他のがんにも効果が期待できます。 

原文：

Vitamin D compounds inhibit cancer stem-like cells and induce differentiation in triple negative breast cancer.（J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Oct;173:122-129. ）

Abstract

Triple-negative breast cancer is one of the least responsive breast cancer subtypes to available targeted therapies due to the absence of hormonal receptors, aggressive phenotypes, and the high rate of relapse.
Early breast cancer prevention may therefore play an important role in delaying the progression of triple-negative breast cancer.
Cancer stem cells are a subset of cancer cells that are thought to be responsible for tumor progression, treatment resistance, and metastasis.
We have previously shown that vitamin D compounds, including a Gemini vitamin D analog BXL0124, suppress progression of ductal carcinoma in situ in vivo and inhibit cancer stem-like cells in MCF10DCIS mammosphere cultures.
In the present study, the effects of vitamin D compounds in regulating breast cancer stem-like cells and differentiation in triple-negative breast cancer were assessed. 
Mammosphere cultures, which enriches for breast cancer cells with stem-like properties, were used to assess the effects of 1α,25(OH)2D3 and BXL0124 on cancer stem cell markers in the triple-negative breast cancer cell line, SUM159.
Vitamin D compounds significantly reduced the mammosphere forming efficiency in primary, secondary and tertiary passages of mammospheres compared to control groups.
Key markers of cancer stem-like phenotype and pluripotency were analyzed in mammospheres treated with 1α,25(OH)2D3 and BXL0124.
As a result, OCT4, CD44 and LAMA5 levels were decreased.
The vitamin D compounds also down-regulated the Notch signaling molecules, Notch1, Notch2, Notch3, JAG1, JAG2, HES1 and NFκB, which are involved in breast cancer stem cell maintenance.
In addition, the vitamin D compounds up-regulated myoepithelial differentiating markers, cytokeratin 14 and smooth muscle actin, and down-regulated the luminal marker, cytokeratin 18. Cytokeratin 5, a biomarker associated with basal-like breast cancer, was found to be significantly down-regulated by the vitamin D compounds.
These results suggest that vitamin D compounds may serve as potential preventive agents to inhibit triple negative breast cancer by regulating cancer stem cells and differentiation.

ジクロロ酢酸とメトホルミンはがん細胞の増殖を相乗的に抑制する

Dichloroacetate and metformin synergistically suppress the growth of ovarian cancer cells.（ジクロロ酢酸とメトホルミンは卵巣がん細胞の増殖を相乗的に抑制する）Oncotarget. 2016 Sep 13;7(37):59458-59470.

【要旨】

ジクロロ酢酸とメトホルミンはいずれも、がん細胞の代謝を制御することによって有望な抗腫瘍効果を示している。しかしながら、ジクロロ酢酸は細胞保護的なオートファジーを誘導し、メトホルミンは乳酸蓄積を引き起こす作用によって、その抗がん作用の可能性を制限している。

したがって、それぞれの欠点を克服することによって、それぞれの治療効果を高めることができる。

本研究では、ジクロロ酢酸とメトホルミンが、卵巣がん細胞の増殖抑制とアポトーシス誘導において相乗的に効果を増強することを明らかにした。

興味深いことに、ジクロロ酢酸によって誘導されるMcl-1タンパクと細胞保護的オートファジーをメトホルミンは劇的に減弱し、メトホルミンによって引き起こされる過剰な乳酸蓄積とグルコース消費をジクロロ酢酸が著しく減弱した。

ヌードマウスを使った移植腫瘍の実験では、ジクロロ酢酸とメトホルミンは異種移植卵巣腫瘍の増殖を相乗的に抑制した。これらの結果は、ジクロロ酢酸とメトホルミンの併用は、卵巣がんの治療のための新しい戦略を開発する道を開くかもしれない。

メトホルミン（metformin）は、世界中で１億人以上の２型糖尿病患者に使われているビグアナイド系経口血糖降下剤です。糖尿病だけでなくがんの予防や治療の分野でも注目されており、がんの発生を予防する効果やがん細胞の抗がん剤感受性を高める効果が報告されています。

メトホルミンはミトコンドリアの呼吸酵素複合体１（電子伝達複合体１）を阻害してATPの産生を減らし、そのためにAMP:ATP比が上昇するためにAMPKが活性化されます。つまり、メトホルミンはミトコンドリア毒であり、この毒を適量使うと血糖を低下させることができるというメカニズムです。

さて、その作用機序から、ミトコンドリアの呼吸酵素複合体をメトホルミンで阻害した状態でジクロロ酢酸でがん細胞のミトコンドリアの代謝を亢進すれば、がん細胞に比較的特異的に酸化ストレスを高めることができます。

上記のようなジクロロ酢酸とメトホルミンの相乗的な抗腫瘍効果については複数の論文報告があります。

体内で産生された乳酸は肝臓で糖新生に使われます。これをコリ回路と言います。メトホルミンは肝臓における糖新生を阻害するので、体内で乳酸蓄積を引き起こして乳酸アシドーシスの副作用が起こすリスクがあります。

がん組織では乳酸産生が亢進していますが、メトホルミンだけでは乳酸アシドーシスを引き起こすリスクを高めます。

ジクロロ酢酸は乳酸アシドーシスの治療に使われています。ミトコンドリアでの代謝を活性化して乳酸産生を抑えるためです。

したがって、がん治療の目的でメトホルミンを使用するとき、ジクロロ酢酸の併用は、抗腫瘍効果増強と副作用軽減の目的で、合理的な組合せと言えます。

原文：

Oncotarget. 2016 Sep 13; 7(37): 59458-59470.

Dichloroacetate and metformin synergistically suppress the growth of ovarian cancer cells

Abstract

Both dichloroacetate (DCA) and metformin (Met) have shown promising antitumor efficacy by regulating cancer cell metabolism. However, the DCA-mediated protective autophagy and Met-induced lactate accumulation limit their tumor-killing potential respectively. So overcoming the corresponding shortages will improve their therapeutic effects. In the present study, we found that DCA and Met synergistically inhibited the growth and enhanced the apoptosis of ovarian cancer cells. Interestingly, we for the first time revealed that Met sensitized DCA via dramatically attenuating DCA-induced Mcl-1 protein and protective autophagy, while DCA sensitized Met through markedly alleviating Met-induced excessive lactate accumulation and glucose consumption. The in vivo experiments in nude mice also showed that DCA and Met synergistically suppressed the growth of xenograft ovarian tumors. These results may pave a way for developing novel strategies for the treatment of ovarian cancer based on the combined use of DCA and Met.

アロマターゼ阻害剤によるホルモン療法中のシンバスタチン使用は乳がんの再発予防効果を高める

閉経後ホルモン受容体陽性乳がんに対しタモキシフェン、タモキシフェンからレトロゾールへのスイッチ、レトロゾールの治療法を比較する第III相臨床試験（BIG1－98）が米国で行われています。

このBIG1-98試験において、コレステロール値，高脂血症治療薬内服の有無，試験治療中の高脂血症治療薬の内服開始の有無と再発との関係が検討されています。以下のような論文が報告されています。

Cholesterol, Cholesterol-Lowering Medication Use, and Breast Cancer Outcome in the BIG 1-98 Study.（BIG 1－98研究におけるコレステロール，コレステロールを低下させる薬剤の使用，および，乳がんの転帰）J Clin Oncol. 2017 Apr 10;35(11):1179-1188.

【要旨】

目的：コレステロールを低下させる薬剤（Cholesterol-lowering medication：CLM）が乳がんの再発を防ぐ作用があることが報告されている。
CML（コレステロールを低下させる薬）がエストロゲン作用のあるコレステロール代謝産物の27－ヒドロキシコレステロール（27-hydroxycholesterol）の血中レベルを低下させることによってエストロゲン受容体を介するシグナルを減弱する可能性がある。
また、血清中のコレステロール値や高コレステロール血症自体に対するホルモン療法の作用が、アロマターゼ阻害剤の抗腫瘍効果を妨げている可能性もある。

患者と方法：Breast International Group（BIG）が、ランダム化第III相二重盲検試験（BIG 1－98）を実施した。このBIG1-98試験では、1998～2003年にかけて診断された早期ステージのホルモン受容体陽性の浸潤性乳がんのある閉経後女性8,010名が参加した。

血清中の総コレステロール値とCLM使用の有無を、調査開始時および6ヶ月ごとに5.5年間測定しホルモン療法中のCLM開始と転帰との関係を調査した。評価項目は、無病生存期間、乳がん無再発期間、無遠隔転生存期間であった。

結果：コレステロール値はタモキシフェン療法中に減少した。

内分泌療法中にCLMを開始した患者789名の内訳は，レトロゾールのみ318名，タモキシフェン＋レトロゾール189名，レトロゾール＋タモキシフェン176名，レトロゾールのみ106名であった。

内分泌療法中のCLM開始は、無病生存期間（HR 0.79，95％ CI 0.66～0.95，P＝0.01）、乳がん無再発期間（HR 0.76，95％ CI 0.60～0.97，P＝0.02）、無遠隔転移期間（HR 0.74，95％ CI 0.56～0.97，P＝0.03）の改善と関係があった

結論：ホルモン受容体陽性の早期のステージの乳がんのホルモン療法中のコレステロールを低下する治療薬の併用は、乳がんの再発を予防する効果が期待できる。この観察研究の結果を確認するために前向きのランダム化試験の実施が必要である。

この研究は、スタチンに限定したものでなく、その他の高脂血症治療薬も含まれています。コレステロールの代謝物である27－hydroxycholestrolはエストロゲン受容体のリガンドとして作用し，腫瘍増殖に関与している考えられているので、コレステロールを低下させること自体に乳がん再発抑制効果があります。

HMG－CoA還元酵素は乳がんに発現し，予後因子であることが同定されています。したがって、HMG－CoA還元酵素阻害剤のスタチン（特に脂溶性のシンバスタチン）は、乳がん細胞の増殖を抑制する効果があります。

この研究は観察研究であるため，今後前向き試験で真に高脂血症治療薬が乳がんの予後を改善するかを検証する必要があります。しかし、ホルモン受容体陽性乳がんの術後補助内分泌療法中の患者において，高脂血症の治療が予後を改善する可能性が高いので、ホルモン療法中にコレステロールが高くなった場合は、高脂血症の治療を積極的に受けた方が良いというエビデンスはあると言えます。特に、シンバスタチンによる治療が推奨されます。

一般に，アロマターゼ阻害薬は高脂血症となることから，高脂血症治療薬によるメリットが高いと想定されます。

一方，タモキシフェンはコレストレール値を下げるため，高脂血症の効果はさほどでないと考えられます。

つまり、アロマターゼ阻害剤によるホルモン療法中で、コレステロール値が高い場合は、シンバスタチンを使うエビデンスは高いと言えます。

【原文】 

J Clin Oncol. 2017 Apr 10;35(11):1179-1188. doi: 10.1200/JCO.2016.70.3116. Epub 2017 Feb 13.

Cholesterol, Cholesterol-Lowering Medication Use, and Breast Cancer Outcome in the BIG 1-98 Study.

Borgquist S1, Giobbie-Hurder A1, Ahern TP1, Garber JE1, Colleoni M1, Láng I1, Debled M1, Ejlertsen B1, von Moos R1, Smith I1, Coates AS1, Goldhirsch A1, Rabaglio M1, Price KN1, Gelber RD1, Regan MM1, Thürlimann B1.

Abstract

Purpose Cholesterol-lowering medication (CLM) has been reported to have a role in preventing breast cancer recurrence. CLM may attenuate signaling through the estrogen receptor by reducing levels of the estrogenic cholesterol metabolite 27-hydroxycholesterol. The impact of endocrine treatment on cholesterol levels and hypercholesterolemia per se may counteract the intended effect of aromatase inhibitors.

Patients and Methods The Breast International Group (BIG) conducted a randomized, phase III, double-blind trial, BIG 1-98, which enrolled 8,010 postmenopausal women with early-stage, hormone receptor-positive invasive breast cancer from 1998 to 2003. Systemic levels of total cholesterol and use of CLM were measured at study entry and every 6 months up to 5.5 years. Cumulative incidence functions were used to describe the initiation of CLM in the presence of competing risks. Marginal structural Cox proportional hazards modeling investigated the relationships between initiation of CLM during endocrine therapy and outcome. Three time-to-event end points were considered: disease-free-survival, breast cancer-free interval, and distant recurrence-free interval. Results Cholesterol levels were reduced during tamoxifen therapy. Of 789 patients who initiated CLM during endocrine therapy, the majority came from the letrozole monotherapy arm (n = 318), followed by sequential tamoxifen-letrozole (n = 189), letrozole-tamoxifen (n = 176), and tamoxifen monotherapy (n = 106). Initiation of CLM during endocrine therapy was related to improved disease-free-survival (hazard ratio [HR], 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.95; P = .01), breast cancer-free interval (HR, 0.76; 95% CI, 0.60 to 0.97; P = .02), and distant recurrence-free interval (HR, 0.74; 95% CI, 0.56 to 0.97; P = .03). Conclusion Cholesterol-lowering medication during adjuvant endocrine therapy may have a role in preventing breast cancer recurrence in hormone receptor-positive early-stage breast cancer. We recommend that these observational results be addressed in prospective randomized trials.

カンナビジオールはパクリタキセルの神経障害を軽減する

Cannabidiol inhibits paclitaxel-induced neuropathic pain through 5-HT(1A)
receptors without diminishing nervous system function or chemotherapy efficacy. （カンナビジオールは、神経系の機能や抗がん剤の効果を減弱することなく、5HT1A受容体を介してパクリタキセル誘発性の神経障害性疼痛を阻止する）Br J Pharmacol. 171(3):636-45.2014年

【要旨】

研究の背景と目的：パクリタキセルは末梢神経にダメージを与えて痛みを引き起こす副作用があり、これによって抗がん剤治療を中断せざるを得ない場合もある。我々は以前の研究において、精神変容作用を持たないカンアビノイド（大麻に含まれるある種の成分の総称）の一つであるカンナビジオールが、パクリタキセルによる機械的および温熱による疼痛感受性の亢進を阻止する作用を有することをマウスを使った実験で明らかにした。
抗がん剤による末梢神経障害を阻害するカンナビジオールの作用のメカニズムを明らかにし、カンナビジオールの作用が神経機能や抗がん剤の抗腫瘍効果を減弱させる作用がないかどうかを検討した。

主な結果：マウス（C57Bl/6 mice）を使った実験で、パクリタキセルで誘発される機械的刺激に対する疼痛感受性の亢進はカンナビジオール（2.5～10mg/体重１kg）の投与によって阻止された。この効果は５−HT（1A）受容体のアンタゴニスト（拮抗薬、阻害薬）であるWAY100635の同時投与によって減弱したが、カンナビノイド受容体のCB1のアンタゴニスト（SR141716）やCB2のアンタゴニスト（SR144528）では減弱しなかった。カンナビジオールの投与によってマウスの学習機能や認知機能などに低下は認めなかった。
培養乳がん細胞を用いた実験では、パクリタキセルとカンナビジオールの併用は、相加あるいは相乗的な抗腫瘍効果の増強を示した。
結論：今回の実験結果より、カンナビジオールはパクリタキセルによって引き起こされる神経障害を予防する効果を示し、その作用機序として5-HT1A受容体を介する機序が示唆された。さらに、学習効果や認知機能などの神経系の働きに悪影響は及ぼさず、乳がん細胞に対するパクリタキセルの抗腫瘍効果を減弱させることはなかった。以上のことから、パクリタキセルによる抗がん剤治療にカンナビジオールを併用することは、神経障害の発生予防や軽減において有効で安全な治療法と言える。

 カンナビジオールの抗がん作用については以下のサイトをご参照下さい。

 https://www.f-gtc.or.jp/cannabidiol/CBDoil.html

 （原文）

Br J Pharmacol. 2014 Feb;171(3):636-45. doi: 10.1111/bph.12439.

Cannabidiol inhibits paclitaxel-induced neuropathic pain through 5-HT(1A) receptors without diminishing nervous system function or chemotherapy efficacy.

Abstract

BACKGROUND AND PURPOSE:

Paclitaxel (PAC) is associated with chemotherapy-induced neuropathic pain (CIPN) that can lead to the cessation of treatment in cancer patients even in the absence of alternate therapies. We previously reported that chronic administration of the non-psychoactive cannabinoid cannabidiol (CBD) prevents PAC-induced mechanical and thermal sensitivity in mice. Hence, we sought to determine receptor mechanisms by which CBD inhibits CIPN and whether CBD negatively effects nervous system function or chemotherapy efficacy.

EXPERIMENTAL APPROACH:

The ability of acute CBD pretreatment to prevent PAC-induced mechanical sensitivity was assessed, as was the effect of CBD on place conditioning and on an operant-conditioned learning and memory task. The potential interaction of CBD and PAC on breast cancer cell viability was determined using the MTT assay.

KEY RESULTS:

PAC-induced mechanical sensitivity was prevented by administration of CBD (2.5 - 10 mg·kg⁻¹) in female C57Bl/6 mice. This effect was reversed by co-administration of the 5-HT(1A) antagonist WAY 100635, but not the CB₁ antagonist SR141716 or the CB₂ antagonist SR144528. CBD produced no conditioned rewarding effects and did not affect conditioned learning and memory. Also, CBD + PAC combinations produce additive to synergistic inhibition of breast cancer cell viability.

CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS:

Our data suggest that CBD is protective against PAC-induced neurotoxicity mediated in part by the 5-HT(1A) receptor system. Furthermore, CBD treatment was devoid of conditioned rewarding effects or cognitive impairment and did not attenuate PAC-induced inhibition of breast cancer cell viability. Hence, adjunct treatment with CBD during PAC chemotherapy may be safe and effective in the prevention or attenuation of CIPN.