メラトニンの抗がん作用

【概略】

メラトニン（Melatonin）は昼と夜の周期に反応して脳の松果体から分泌され、体の日内リズムを調整しているホルモンです。米国では、不眠や時差ぼけの改善や抗老化作用を目的としたサプリメントとして人気があり、ドラッグストアーやコンビニで販売されています。
メラトニンは子供の頃は多量に分泌されますが、思春期をすぎると急激に分泌量が減り、年齢とともにさらに減っていきます。子供は夜になると自然に眠り、年寄りは睡眠時間が短くなって不眠症や時差ボケになりやすいのはメラトニンの量が少ないからだという考えもあります。
メラトニンの体内量が増えれば若返られるのではという議論が起き、マウスで実験したところ、30％くらいの寿命が伸びるというデータが出ました。他にもぼけ防止やがん予防効果などの作用が認められ、アメリカでは抗老化ホルモンとして一気にブームになりました。

免疫力や抗酸化力を高めると同時に、様々な機序での抗がん活性が報告されており、進行がんにおいて延命効果を示す臨床試験の結果も多く発表されています。１日10〜20mg程度の摂取（就寝時）は、がんの発生や再発を予防する効果が期待できます。がん治療には１日10mgから40mgが使用され、多くのがんで有効性が報告されています。
抗がん剤治療や放射線治療の副作用を軽減し、生存率を高める効果が多くの臨床試験で確認されています。1996年から2007年の間に行われた33の臨床試験の結果（総患者数：2446人）をまとめたメタ解析では、メラトニンは様々ながんに対する抗がん剤治療において、神経障害、骨髄抑制、体力低下、悪液質、下痢などの副作用を軽減することが示されています。
メラトニンは日本ではサプリメントとして許可されていませんが、インターネットで米国から個人輸入で入手できます。極めて安価なので、費用対効果から評価して、もっとも有用な抗がんサプリメントと言えます。
ただし、免疫細胞を活性化するため、免疫細胞の腫瘍（悪性リンパ腫やリンパ性白血病）の場合や自己免疫疾患（慢性関節リュウマチなど）がある場合には使用できません。

生体の生理機能は昼夜常に同じ状態を保っているわけではなく、ほぼ１日を周期として変動する概日リズム（サーカディアンリズム）が存在します。私達の体の中（脳）には体内時計があり、昼夜サイクルの時間を刻みながら、体の多くの機能に活動と休息のリズムを与えています。これをサーカディアンリズム（circadian rhythm）と言います。ラテン語で「サーカ」は「約」、「ディアン」は「１日」という意味で、日本語では「概日リズム」と言います。
夜暗くなると、睡眠を促す「メラトニン」というホルモンが脳の松果体から分泌され始め、メラトニンが増えると睡魔が襲ってくるのです。ところが夜の時間帯に強い光を浴びると、メラトニンの産生が減って寝つきが悪くなります。昼夜サイクルを無視した生活をすると体内時計の調子が狂い、体調を損ねる原因となります。
メラトニンは脳のほぼ真ん中にある『松果体』と呼ばれる、松かさに似たトウモロコシ１粒くらいの大きさの器官から放出されるホルモンです（図）。

図：メラトニンは脳の松果体から分泌されるホルモンで、体内時計の調節、免疫力や抗酸化力の増強、抗がん作用などの効果があり、がん治療において様々な効果が報告されている。

メラトニンの原料は必須アミノ酸のトリプトファンです。トリプトファンに２種類の酵素が働いてセロトニンに変わります（トリプトファン → 5-ヒドロキシトリプトファン → セロトニン）。セロトニンは神経細胞と神経細胞のつなぎ目（シナプス）で情報伝達の役目をする神経伝達物質の一つです。このセロトニンに２種類の酵素が働いてメラトニンが合成されます（セロトニン → N-アセチルセロトニン → メラトニン）。つまり、メラトニンは体で作られている天然の成分です。
セロトニン → メラトニンという段階は、体内時計からの指令が来ないとスタートしない仕組みになっています。すなわち、目から入った光の情報は視神経と通って脳にある体内時計（視交叉上核）に伝えられ、さらに神経によって松果体に連絡が入ってメラトニンの合成が制御されます。
メラトニンは松果体から分泌された後、血液に乗って全身に運ばれ、最終的には肝臓で代謝されます。唾液や脳脊髄液、卵巣の卵包液、胆汁中にも移行します。血液脳関門や胎盤も通過します。メラトニンは松果体の他にも、網膜や消化管からも産生されることが明らかになっています。メラトニンはヒトの体内時計を調節するホルモンとして、快適な睡眠をもたらし、時差ぼけを解消するサプリメントとして評判になりましたが、最近の研究で若返り作用や抗がん作用なども報告されています。
メラトニンの分泌異常が不眠や時差ぼけや抑うつ、ストレス、生殖能力、免疫異常やある種のがんの発生と関連している可能性が報告されています。がんとの関連においては、特に、乳がんとの関連が研究されています。例えば、夜間の電灯が、メラトニンの分泌の低下を引き起こし、乳がんの発症に関与している可能性を指摘する「乳がん発生のメラトニン仮説」も提唱されています。盲目の人には乳がんが少ないという報告や、夜間勤務の人には乳がんが多いという報告があり、これらはメラトニンが多く分泌される状況にあると乳がんの発生が抑えられ、夜間勤務のようにメラトニンの分泌が抑えられると乳がんが発生しやすい可能性を示唆しています。実際に、メラトニンの主要代謝産物の6-sulfatoxymelatoninの尿中排泄量が多い人（体内でのメラトニンの産生量が多い）ほど乳がんの発生率が低いことが報告されています。（乳がん発生とメラトニンとの関係についてはこちらへ）
メラトニンのレベルががんの発生や進展に関与するという報告は乳がん以外にも、前立腺がん、大腸がん、脳腫瘍、子宮体がん、肝臓がんなどで報告されています。
メラトニンには抗酸化作用や免疫増強作用やその他多くの抗腫瘍効果があるというのが、がんのメラトニン仮説の根拠になっています。メラトニンの抗腫瘍効果は、実際に多くの臨床試験で確かめられています。
（がんの種類別のがん治療におけるメラトニンの有効性についてはこちらへ）

メラトニンには抗酸化作用があり、活性酸素によるダメージから細胞を保護します。脳細胞の酸化を防ぐことにより、痴呆やアルツハイマー病やパーキンソン病を予防できるのではないかと期待されています。メラトニンは細胞膜や血液脳関門を容易に通過できるので、脳の神経細胞の酸化障害を防ぐことができるのです。
メラトニンの抗酸化作用は、活性酸素だけでなく、一酸化窒素や過酸化脂質など様々なフリーラジカルを消去できることが特徴です。毒性の強いヒドロキシラジカルはメラトニンによって効率的に消去されます。不飽和脂肪酸の酸化によって生じるペルオキシラジカルを消去する活性はビタミンEよりも高いことが知られています。メラトニン１分子は４つ以上のフリーラジカルを消去できます。
メラトニンはフリーラジカルを消去して自身が酸化されても、酸化剤（pro-oxidant）として副作用は起こらないと言われています。つまり、他の抗酸化剤は、フリーラジカルを消去すると、自身は酸化されて酸化剤（プロオキシダント）となって、他の物質を酸化するようになるのですが、メラトニンは酸化されても安定で、他の物質を酸化することはありません。
さらに、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドデスムターゼ、カタラーゼなどの細胞内の抗酸化酵素の活性を高める効果も報告されています。逆に、フリーラジカルを産生する酵素（リポギシゲナーゼ、一酸化窒素合成酵素など）の産生を抑制する効果も報告されています。

このような多方面の抗酸化作用によって、メラトニンは細胞膜の脂質や細胞内の蛋白、核内のDNA、ミトコンドリアにおける、フリーラジカルによるダメージを防ぎ、その結果、これらの細胞成分の酸化によって生じる病気（がん、動脈硬化、神経変性疾患など）を防ぐ効果を発揮します。組織の酸化障害を軽減する効果は炎症を抑える効果になるため、メラトニンは抗炎症作用を持つと言えます。
活性酸素などのフリーラジカルによる遺伝子の酸化障害は細胞のがん化の原因として重要です。また、抗がん剤や放射線治療による副作用の原因もフリーラジカルによる正常組織のダメージです。がんの発生や再発の予防、治療による副作用軽減においてメラトニンが有効である理由として抗酸化作用の関与が大きいと考えられています。

Tリンパ球や単球の表面にメラトニン受容体があり、メラトニンはこの受容体を介してリンパ球や単球を刺激して、インターフェロン-ガンマ（IFN-γ）やインターロイキン（IL）1,2,6,12などの免疫反応を増強するサイトカイの分泌を促進する作用があります。
IL-2の産生によってナチュラルキラー細胞が活性化されます。ナチュラルキラー細胞ががん細胞を攻撃して排除する働きがあります。
メラトニンはリンパ球内のグルタチオンの産生を増やしてリンパ球の働きを高める効果が報告されています。
メラトニンは免疫細胞を活性化するだけでなく、抗がん剤によるダメージからリンパ球や単球を保護する効果もあります。この効果はメラトニンの抗酸化作用が関与しています。
ストレスによる免疫力の低下を抑え、感染症に対する抵抗力を高める効果が、動物実験で示されています。
臨床試験では、肺がんや大腸がんなどで、インターロイキン-2による免疫療法と併用して、抗腫瘍効果の増強が確認されています。

以上のように、多くの研究から、メラトニンはがん細胞を排除する免疫力を高め、抗がん剤やストレスによる免疫力低下を軽減する効果があることが確かめられています。
ただし、自己免疫疾患（慢性関節リュウマチなど）やリンパ球の腫瘍（悪性リンパ腫やリンパ性白血病など）の場合は、メラトニン投与により病気が悪化する可能性がありますので、これらの疾患の場合には使用は危険です。

メラトニンは免疫力や抗酸化力を高めてがんに対する抵抗力を増強するだけでなく、がん細胞自体に働きかけて増殖を抑える効果も報告されています。
メラトニンには、がん細胞の増殖・転移を阻害する作用が報告されています。例えば、がん細胞による成長因子の取り込みを阻害する作用、テロメラーゼ活性を阻害してがん細胞のアポトーシスを誘導する作用、がん抑制因子のP53の発現を制御する効果などが報告されています。メラトニンは培養細胞を使った研究で、乳がん細胞のp53蛋白（がん抑制遺伝子の一種）の発現量を増やし、がん細胞の増殖を抑制することが報告されています。
メラトニンは腫瘍組織の血管新生を阻害する作用があります。腫瘍組織における血管新生は低酸素が引き金となります。低酸素は低酸素誘導因子（hypoxia inducible factor；HIF）という転写因子の活性を高めます。HIFは血管内皮増殖因子（VEGF）やエンドセリンなど血管新生に必要な遺伝子の発現を促進します。メラトニンはHIFの活性を抑制し、VEGFやエンドセリンなど血管新生に働く増殖因子の発現を低下させ、血管新生を阻害するのです。
また、エストロゲン依存性のMCF-7乳がん細胞を使った実験で、エストロゲンとエストロゲン受容体の複合物が核内のDNAのエストロゲン応答部位に結合するところをメラトニンが阻害することによって、エストロゲン依存性の乳がん細胞の増殖を抑えることが報告されています。
動物実験では、乳がん、前立腺がん、悪性黒色腫、白血病などで、がんの増殖を抑える効果が示されています。

【メラトニンは抗がん剤や放射線治療の副作用を軽減し、生存率を高める】

メラトニンは抗がん剤や放射線治療の副作用を軽減し、さらに抗がん剤や放射線による抗腫瘍効果を増強して生存率を高める効果が多くの臨床試験で報告されています。以下のような結果が報告されています。

１）手術不能の肝細胞がんの肝動脈化学塞栓療法（TACE）による治療前後にメラトニン（20mg／日）を服用すると切除手術の実施率と生存率を高める効果が報告されています。
100例の手術不能の進行した肝細胞がんを、肝動脈化学塞栓療法（transcatheter arterial chemoembolization ,TACE）のみを施行した50例（TACE単独群）と、TACEの施行前後にメラトニンを投与した50例（TACE＋メラトニン群）にランダム（無作為）に分けて２年以上追跡し、生存率と切除手術実施率などを比較しています。
TACEはリピオドールと抗がん剤（マイトマイシン C、アドリアマイシン、5-FU）を肝動脈内に注入する塞栓術を６週ごとに３回施行し、メラトニン（20mg/日、午後８時に内服）はTACE前７日間とTACE後21日間投与しました。
TACE治療後に切除手術が可能であったのは、TACE群が4%、TACE＋メラトニン群は14%で、メラトニン投与によって統計的に有意（P<0.05）に切除率が向上しました。
６ヶ月、1年、２年後の生存率は、TACE単独群が82%、54%、26%であったのに対して、TACE＋メラトニン群では100%、68%、40%であり、いずれもメラトニン投与により統計的に有意（P<0.05）な生存率の向上を認めました。
TACE施行後の肝障害（ALT,ASTなどで評価）はメラトニン投与により軽減し、メラトニンの抗酸化作用による肝細胞のダメージ軽減効果が示唆されました。さらに、免疫増強の指標となる血中IL-2濃度は、TACE単独では増加しなかったが、メラトニン併用群ではIL-2の増加が認められました。
以上の結果より、メラトニンはTACEによる肝障害を軽減し、免疫力を増強し、生存率と切除手術施行率を高める効果が認められました。したがって、進行した肝細胞がんの肝動脈化学塞栓療法（TACE）においてメラトニンを1日20mg投与することは臨床的に有効と考えられます。（Hepatobilliary Pancreat Dis Int. 1:183-186, 2002)

２）ホルモン療法（タモキシフェン）を受けている進行した乳がん患者において、１日20mgのメラトニンの服用に延命効果があることが報告されています。
ホルモン依存性の乳がんの治療のあと、再発予防の目的で抗エストロゲン剤のタモキシフェンなどが投与されますが、１日20mgのメラトニンはその再発予防効果を高める効果が期待できます。

３）悪性脳腫瘍（神経膠芽腫）30例のランダム化比較試験で放射線照射単独群の１年生存率が6.3%に対して、放射線照射と１日20mgのメラトニンを併用した群の１年生存率は42.9%でした。（Oncology 53：43-46, 1996）

４）転移を有する進行性非小細胞性肺がん患者100例を対象に、シスプラチンとエトポシドの抗がん剤単独群50例と抗がん剤＋メラトニン治療群50例に分けたランダム化比較臨床試験では、神経毒性の副作用は抗がん剤単独群が41%に対してメラトニン併用群が18%、血小板減少は抗がん剤単独群が20%に対してメラトニン併用群は14%でしたた。10%以上の体重減少は抗がん剤単独群では41%に対してメラトニン併用群では６％、体力低下は抗がん剤単独群では35%に認められ、メラトニン併用群では８％でした。これらの差はいずれも統計的に有意でした
完全寛解と部分寛解を足した奏功率は、抗がん剤単独群が18%に対して、メラトニン併用群では35%。完全寛解率は抗がん剤単独群では０％でしたが、メラトニン併用群では4%に認められました。抗がん剤単独群では２年以上の生存率は０％でしたが、メラトニン併用群では５年以上の生存率が６％（49例中3例）でした。（J Pineal Res 35：12-15, 2003）

肺がんや大腸がんなどに対する抗がん剤治療にメラトニン（10〜40mg）を併用すると、副作用が軽減し、生存率や生存期間が向上することが複数の臨床試験で示されています。
1996年から2007年の間に行われた33の臨床試験の結果（総患者数：2446人）をまとめたメタ解析の結果、メラトニンは様々ながんに対する抗がん剤治療において、神経障害、骨髄抑制、体力低下、悪液質、下痢などの副作用を軽減することが示されています。
また、手術前後に服用すると、創傷治癒を早める効果や、免疫力を高めて感染症を予防する効果も報告されています。

【緩和医療におけるメラトニンの効果】

メラトニンは免疫増強作用や抗酸化作用やがん細胞の増殖を抑える作用があるので、末期がんに対しても症状の改善や延命効果が期待できます。
メラトニンには、がん性悪液質を改善する効果があります。がん性悪液質とは、がん細胞が出すTNF-アルファなどの炎症性サイトカインなどによって、食欲不振や倦怠感や体重減少などの症状が現れる病態で、がん患者の死期を早める原因となっています。
末期がん患者にメラトニンを投与すると、体重減少や食欲低下や倦怠感や抑うつ症状が改善し、延命効果があることが多くの研究で示されています。
末期がんの緩和治療におけるメラトニンの有効性を検討した臨床試験として以下のような結果が報告されています。

１）抗がん剤に抵抗性を示し転移のある非小細胞性肺がん患者を、緩和治療のみとメラトニン投与（１日10mg、午後７時内服）に無作為の２群に分けて比較したところ、メラトニン投与によりがん細胞の増殖が抑えられ生存率の改善が認められました。 保存的治療のみの患者の平均生存期間が３ヶ月であったのに対して、メラトニンを服用した患者の平均生存期間は６ヶ月であり、１年以上生存した患者は、保存的治療のみが32例中２例であったのに対して、メラトニン服用者では32例中８例でした。

２）緩和治療を受けている転移性脳腫瘍の患者50例を対象にしたランダム化臨床試験では、メラトニン（１日20mg,午後８時服用）によって、１年後の生存率や平均生存期間が著明に改善しました。

３）メラトニン（18mg/day）と魚油（オメガ３系不飽和脂肪酸）30ml/dayの併用で体重増加の傾向が認められています。（Person, 2005）

４）末期がんにおける緩和医療において、メラトニンを１日20mg服用することによって１年後の生存率が高まることが複数の臨床試験で報告されています。

５）インターフェロン-ガンマなどの多くのサイトカインの産生を調節することによって免疫細胞を活性化する効果が報告されています。

以上のような多くの臨床試験の結果から、がんの抗がん剤治療、ホルモン療法、放射線治療、免疫療法、外科治療、緩和医療の際にメラトニンを１日10から40mgを服用するのは有効と言えます。

【メラトニンの服用法】

睡眠障害や時差ぼけには１〜３mg程度で十分です。抗老化作用やがんに対する効果を期待するのであれば、多め（１日５〜20mg程度）に服用します。進行がんの治療では１日40mg程度の使用も報告されています。
メラトニンを服用すると眠くなるため、日中の服用は避け、夜間に服用します。精神安定剤や通常の睡眠薬を飲んでいる場合には医師に相談することが必要で、妊婦、授乳中の女性は摂取を控えるのが賢明です。自己免疫疾患（慢性関節リュウマチなど）や悪性リンパ腫や白血病など免疫細胞の腫瘍の場合は、メラトニンの服用は病気を悪化させる可能性があるため使用できません。
血液凝固を抑える作用があるため、血液凝固に異常がある場合や、ワーファリンのような血液凝固を阻害する薬を服用中は注意が必要です（主治医に相談して下さい）。
血圧を低下させる作用があるため、降圧剤を服用中は注意して服用して下さい。
メラトニンを多量に取ると、避妊効果があると言われていますので、妊娠を望んでいる女性は、メラトニンの使用は控えた方が良いでしょう。また、子供は充分な量が分泌されているので、サプリメントは接取させないようにしてください。

メラトニンの毒性は極めて低く、ラットを用いた実験では、100mg/kg/dayの投与で観察できる副作用を認めない、200mg/kg/dayでわずかな副作用が認められる、という結果が報告されています。これは人間（体重50kg程度）に換算すると、１日数グラムを摂取しても安全ということになり、がん治療に使われる１日10〜40mgでは、ほとんど副作用の心配は無いと言えます。

参考文献：
Melatonin in pathogenesis and therapy of cancer_（がんの発生原因と治療におけるメラトニン）Indian J Med Sci 60(12): 523-535, 2006
A radiobiological review on melatonin: a novel radioprotector （メラトニンに関する放射線生物学的考察：新しい放射線保護剤）J Radiat Res. 48: 263-272, 2007
Melatonin: adjuvant therapy of malignant tumors.（メラトニン：悪性腫瘍の補助療法）Med Sci Monit. 14(5):RA64-70. 2008

● 乳がん発生とメラトニンとの関係についてはこちらへ）
● がんの種類別のがん治療におけるメラトニンの有効性についてはこちらへ）

メラトニンは日本ではサプリメントとして許可されていません。銀座東京クリニックでは医師の個人輸入した米国製のサプリメントを処方薬として処方しています。
10mg x 60カプセルが5000円（税込み）、20mg x 60カプセルが9000円です。
ご希望の方は、電話（03-5550-3552）かメール（info@f-gtc.or.jp)にてお問合せ下さい。
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